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基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制

史大威 杨肖 蔡德恒 牟治宇 刘蔚 纪立农

史大威, 杨肖, 蔡德恒, 牟治宇, 刘蔚, 纪立农. 基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制. 自动化学报, 2020, 46(x): 1−16.
引用本文: 史大威, 杨肖, 蔡德恒, 牟治宇, 刘蔚, 纪立农. 基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制. 自动化学报, 2020, 46(x): 1−16.
Shi Da-Wei, Yang Xiao, Cai De-Heng, Mou Zhi-Yu, Liu Wei, Ji Li-Nong. Active disturbance rejection control for artificial pancreas system based on insulin basal rate estimation. Acta Automatica Sinica, 2020, 46(x): 1−16.
Citation: Shi Da-Wei, Yang Xiao, Cai De-Heng, Mou Zhi-Yu, Liu Wei, Ji Li-Nong. Active disturbance rejection control for artificial pancreas system based on insulin basal rate estimation. Acta Automatica Sinica, 2020, 46(x): 1−16.

基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制

详细信息
    作者简介:

    北京理工大学自动化学院教授. 主要研究方向为复杂采样控制系统分析与设计及在生物医学、机器人及工业过程中的应用. 本文通信作者. E-mail: daweishi@bit.edu.cn

    北京理工大学自动化学院硕士研究生. 主要研究方向为闭环给药系统控制算法设计与实现以及移动应用软件设计. E-mail: yangxiao@bit.edu.cn

    北京理工大学自动化学院博士研究生. 主要研究方向为事件触发的采样控制、估计与学习以及闭环给药系统控制算法设计与实现. 在本文工作中与杨肖同等贡献. E-mail: dehengcai@bit.edu.cn

    清华大学自动化系硕士研究生. 主要研究方向为移动应用软件设计. E-mail: mouzy20@mails.tsinghua.edu.cn

    北京大学人民医院内分泌科主治医师. 主要研究方向为糖尿病分子病因学. E-mail: liuwei850217@163.com

    北京大学人民医院内分泌科主任, 北京大学糖尿病中心共同主任. 主要研究方向为糖尿病分子病因学和转化医学. E-mail: jiln@bjmu.edu.cn

  • 基金项目:  国家自然科学基金(61973030), 北京市自然科学基金(4192052)资助
  • 中图分类号: 10.16383/j.aas.c200223

Active Disturbance Rejection Control for Artificial Pancreas System Based on Insulin Basal Rate Estimation

More Information
  • Fund Project:  Supported by National Natural Science Foundation of China (61973030), Natural Science Grant of Beijing (4192052)
  • 摘要: 胰岛素基础率是人工胰腺系统实现人体血糖闭环控制的基准, 但该变量在临床治疗中难以准确确定. 针对这一问题, 本文设计了一种基于胰岛素基础率动态估计的人工胰腺自抗扰控制方法, 通过扩张状态观测器(ESO)实时估计血糖代谢过程中的内部与外界干扰, 构建具备参数自适应能力的反馈控制律和胰岛素注射安全约束, 实现血糖闭环调控能力的有效改善. 在此基础上, 本文设计了基于移动设备和蓝牙模块的人工胰腺软件系统, 并通过美国FDA接受的UVA/Padova T1DM仿真平台完成算法的比较仿真与功能测试. 本文的工作将为后续人工胰腺临床试验的开展提供方法基础和技术支持, 也为我国糖尿病患者血糖管理的改善提供精准医学治疗手段.
  • 图  1  控制器结构图

    Fig.  1  Block diagram of the proposed controller

    图  2  血糖代谢过程生理模型

    Fig.  2  Physiological model of glucose metabolism

    图  3  人工胰腺系统仿真平台数据传输示意图

    Fig.  3  Schematic diagram of data transmission in artificial pancreas simulation platform

    图  4  APP用户图形界面: “主页”; “能量管理”; “历史”和“我的”

    Fig.  4  The user interface of the APP: “Homepage”, “Energy Management”, “History” and “User”

    图  5  在血糖平稳、上升、下降及餐前补充大剂量胰岛素状态下, 血糖及胰岛素输注数据的实时传输及显示

    Fig.  5  Real-time data display of glucose and insulin infusion data in four states: steady, rising, falling and announced meals

    图  6  在胰岛素基础率偏低情况下, 餐前补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

    Fig.  6  In the case of under-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

    图  7  在胰岛素基础率偏低情况下, 餐前未补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

    Fig.  7  In the case of under-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

    图  8  在胰岛素基础率偏高情况下, 餐前补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

    Fig.  8  In the case of over-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

    图  9  在胰岛素基础率偏高情况下, 餐前未补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

    Fig.  9  In the case of over-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

    图  10  三种控制策略下的仿真对比图

    Fig.  10  Comparison diagram of simulation under three control strategies

    图  11  观测值 $ z_1 $ $ y $ 的对比图

    Fig.  11  Comparison diagram of observations $ z_1 $ and $ y $

    图  12  观测值 $ z_2 $ 与血糖变化率对比图

    Fig.  12  Comparison diagram of observations $ z_2 $ and glucose change rate

    图  13  系统干扰观测值 $ z_3 $ 示意图

    Fig.  13  System disturbance observations $ z_3 $

    表  1  线性反馈参数设计

    Table  1  Parameter design for linear feedback

    上升阶段 ${y \le 275{\rm{mg/dL}}}$ ${{y > 275}{\rm{mg/dL}}}$
    ${{k_1}(y) = 0.0001 \times \exp (h)}$ ${{k_1}(y) = 0.00{\rm{001}} \times \exp ( - h)} $
    ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.002 \times \exp (h)$ ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.001 \times \exp (h)$
    ${{k_{\rm{3}}} = {\rm{1}}}$ ${{k_{\rm{3}}} = 0.{\rm{15}}}$
    下降阶段 ${{k_1}(y) = 0.00015 \times \exp (h)}$
    ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.002 \times \exp (h)$
    ${{k_{\rm{3}}} = {\rm{1}}}$
    注: $h = (y - {G_r})/y$
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    表  2  正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

    Table  2  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at normal insulin basal rate

    餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
    zMPC 本算法 zMPC 本算法
    < 54 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
    < 70 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
    70 $-$ 180 mg/dL时间百分比 92.4(10.2) 92.5(7.8) 72.4(13.4) 71.8(9.4)
    $>$ 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 1.2(10.2) 2.5(9.2)
    血糖平均值(mg/dL) 135.4(6.1) 133.9(6.4) 151.7(19.9) 152.2(13.9)
    标准差(mg/dL) 28.2(8.2) 28.0(4.9) 44.9(14.1) 45.8(14.6)
    7:00血糖平均值(mg/dL) 121.0(15.2) 116.0(15.5) 121(15.5) 118.7(15.0)
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    表  4  2倍正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

    Table  4  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 2 times normal insulin basal rate

    餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
    zMPC 本算法 zMPC 本算法
    < 54 mg/dL时间百分比 7.9(10.0) 0(0.0) 7.8(10.9) 0(0.0)
    < 70 mg/dL时间百分比 19.9(9.3) 0(0.8) 18.4(9.2) 0(0.0)
    70 $-$ 180 mg/dL时间百分比 77.4(10.2) 93.4(6.2) 67.8(12.8) 74.4(12.6)
    $>$ 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(3.9) 2.2(9.0)
    血糖平均值(mg/dL) 101.2(6.2) 130.2(6.8) 113.5(14.4) 149.5(11.9)
    标准差(mg/dL) 35.7(6.8) 28.3(5.8) 50.8(11.0) 45.2(14.1)
    7:00血糖平均值(mg/dL) 83.0(38.0) 111.0(26.0) 78.5(35.0) 113.0(27.0)
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    表  3  0.5倍正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

    Table  3  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 0.5 times normal insulin basal rate

    餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
    zMPC 本算法 zMPC 本算法
    < 54 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
    < 70 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
    70 $-$ 180 mg/dL时间百分比 66.6(9.7) 92.0(7.4) 38.5(42.1) 69.6(9.3)
    > 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 18.5(27.9) 5.0(11.6)
    血糖平均值(mg/dL) 171.8(5.9) 135.5(6.9) 204.9(49.0) 159.8(11.7)
    标准差(mg/dL) 24.1(5.9) 27.7(5.5) 43.2(13.5) 45.8(15.6)
    7:00血糖平均值(mg/dL) 164.0(26.5) 117.0(26.0) 167.5(28.0) 124.0(27.0)
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出版历程
  • 收稿日期:  2020-04-16
  • 录用日期:  2020-06-15

基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制

    基金项目:  国家自然科学基金(61973030), 北京市自然科学基金(4192052)资助
    作者简介:

    北京理工大学自动化学院教授. 主要研究方向为复杂采样控制系统分析与设计及在生物医学、机器人及工业过程中的应用. 本文通信作者. E-mail: daweishi@bit.edu.cn

    北京理工大学自动化学院硕士研究生. 主要研究方向为闭环给药系统控制算法设计与实现以及移动应用软件设计. E-mail: yangxiao@bit.edu.cn

    北京理工大学自动化学院博士研究生. 主要研究方向为事件触发的采样控制、估计与学习以及闭环给药系统控制算法设计与实现. 在本文工作中与杨肖同等贡献. E-mail: dehengcai@bit.edu.cn

    清华大学自动化系硕士研究生. 主要研究方向为移动应用软件设计. E-mail: mouzy20@mails.tsinghua.edu.cn

    北京大学人民医院内分泌科主治医师. 主要研究方向为糖尿病分子病因学. E-mail: liuwei850217@163.com

    北京大学人民医院内分泌科主任, 北京大学糖尿病中心共同主任. 主要研究方向为糖尿病分子病因学和转化医学. E-mail: jiln@bjmu.edu.cn

  • 中图分类号: 10.16383/j.aas.c200223

摘要: 胰岛素基础率是人工胰腺系统实现人体血糖闭环控制的基准, 但该变量在临床治疗中难以准确确定. 针对这一问题, 本文设计了一种基于胰岛素基础率动态估计的人工胰腺自抗扰控制方法, 通过扩张状态观测器(ESO)实时估计血糖代谢过程中的内部与外界干扰, 构建具备参数自适应能力的反馈控制律和胰岛素注射安全约束, 实现血糖闭环调控能力的有效改善. 在此基础上, 本文设计了基于移动设备和蓝牙模块的人工胰腺软件系统, 并通过美国FDA接受的UVA/Padova T1DM仿真平台完成算法的比较仿真与功能测试. 本文的工作将为后续人工胰腺临床试验的开展提供方法基础和技术支持, 也为我国糖尿病患者血糖管理的改善提供精准医学治疗手段.

English Abstract

史大威, 杨肖, 蔡德恒, 牟治宇, 刘蔚, 纪立农. 基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制. 自动化学报, 2020, 46(x): 1−16.
引用本文: 史大威, 杨肖, 蔡德恒, 牟治宇, 刘蔚, 纪立农. 基于胰岛素基础率估计的人工胰腺系统自抗扰控制. 自动化学报, 2020, 46(x): 1−16.
Shi Da-Wei, Yang Xiao, Cai De-Heng, Mou Zhi-Yu, Liu Wei, Ji Li-Nong. Active disturbance rejection control for artificial pancreas system based on insulin basal rate estimation. Acta Automatica Sinica, 2020, 46(x): 1−16.
Citation: Shi Da-Wei, Yang Xiao, Cai De-Heng, Mou Zhi-Yu, Liu Wei, Ji Li-Nong. Active disturbance rejection control for artificial pancreas system based on insulin basal rate estimation. Acta Automatica Sinica, 2020, 46(x): 1−16.
  • 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病, 可能会导致神经病变、心血管疾病、慢性肾病、视网膜病变等严重长期并发症. 中国拥有全世界最多的糖尿病患者, 在预防和控制糖尿病方面面临巨大的挑战[1-4]. 因而, 研究开发适合我国糖尿病患者的先进治疗技术具有重要意义.

    人工胰腺系统是一类新型闭环给药智能系统, 可以为糖尿病患者提供闭环血糖调节的有效手段[5-10]. 该系统主要由三部分组成: 动态葡萄糖监控传感器(CGM)、胰岛素泵(Pump)以及基于实时血糖测量信息对胰岛素输注量进行调节的控制器. 其中, 人工胰腺控制器设计至关重要, 对实现安全有效的血糖控制有着重要影响, 近年来受到学术界广泛关注.

    目前被广泛应用在临床试验中的控制算法主要包括PID控制算法[11-12]和模型预测控制(MPC)算法[13-16]. PID控制算法作为工业中简单实用的控制算法, 较早地被应用于人工胰腺控制算法设计. 文献[17]针对可移植人工胰腺系统, 设计了一种具有胰岛素反馈和抗积分饱和策略的鲁棒PID控制器. MPC可以将控制器设计问题转化为约束优化问题进行在线求解, 被广泛应用于各个领域[18-20], 近年来也在人工胰腺系统中进行相关研究. 文献[21]利用具有非对称代价函数和时变参考信号的自适应MPC控制算法进行血糖控制, 文献[22]将积分项引入到代价函数中来消除无约束MPC算法所带来的静态误差.

    然而, 现有的控制器基本都依赖于胰岛素基础率进行设计, 得到的胰岛素输注量实际上为以胰岛素基础率为基准的调整值. 由于患者本身胰岛素基础率是变化且难以准确估计的, 估计偏差的存在必然导致血糖控制性能的降低[23]. 针对这一问题, 现有文献中主要考虑人工胰腺参数自适应方法. 例如, 文献[24]利用稀疏的血糖值运用Run-to-Run的方法来自适应调节患者胰岛素基础率和餐前大剂量胰岛素输注参数. 文献[25]在文献[24]基础上提出利用CGM的血糖测量值, 运用基于Run-to-Run的自适应MPC算法进行参数调整, 提高血糖控制水平. 文献[26]运用两阶段贝叶斯优化辅助参数学习算法, 利用患者长时间数据进行学习, 实现人工胰腺自适应, 调整人工胰腺胰岛素基础率等参数, 改善血糖管理. 文献[27]提出模型预测迭代学习控制(MPILC)算法, 从个人的生活方式中进行学习, 得到适用于血糖调节的闭环控制器参数, 从而改善控制性能, 并且此算法在文献[28]中得到了临床验证. 以上提高血糖控制性能的方法一般建立在大量数据的基础上, 参数适应过程一般较长, 不利于实现短时间内血糖管理水平的有效改善.

    另外, 由于人体结构比较复杂, 建立精确的血糖代谢模型较为困难, 因此本文将自抗扰控制作为控制器设计的主题框架. 自抗扰控制算法具有在不确定强扰动、不确定模型和非线性作用下仍然保持良好控制性能的特点[29], 并已在多个工程领域成功应用[30-31], 近年来在国内外引起了广泛关注[32-35]. 例如, 文献[36]提出了一种新的设定线性ESO系数的方法, 通过调整带宽优化观测效果. 文献[37]提出了一种观测器增益随时间变化的自适应ESO, 结合了常规线性ESO和常规非线性ESO的优点, 扩展了自抗扰控制算法在非线性扰动系统中的应用. 文献[38]证明了一类具有大范围不确定性的多输入多输出非线性系统中自抗扰控制的全局和半全局稳定性. 对自抗扰控制发展的详细介绍参考文献[32-35].

    基于以上考虑, 本文提出一种具备关键参数自适应能力的自抗扰血糖闭环控制算法, 依据血糖数据动态估计胰岛素基础率, 并据此通过具有参数适应功能的反馈控制方法完成胰岛素剂量的动态计算, 可利用相对较少数据实现无需胰岛素基础率准确信息的血糖闭环控制. 为了保证控制算法的安全性, 引入具备动态放缩能力的胰岛素输注约束对闭环血糖控制提供实时安全保护. 本文中控制器能够及时调整患者的胰岛素基础率, 减小与患者实际值的偏差, 实现对患者血糖更加安全有效的控制. 本文使用美国FDA接受的UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器对所设计的控制器进行仿真验证.

    此外, 考虑到人工胰腺系统的可移动、家用化、便携式趋势[39-41], 本文设计开发了一款基于移动设备的人工胰腺软件系统, 通过蓝牙模块与UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器无线连接, 实现控制算法的仿真测试, 完成闭环血糖控制, 实时显示和管理血糖及胰岛素输注数据, 提供良好的用户交互体验, 为后续临床试验开展打下良好平台基础.

    • 本论文中的控制器结构图如图1所示, 其由信号滤波模块、ESO模块、线性反馈模块及系统运行安全约束模块组成. 线性反馈模块中的参数根据患者血糖浓度与血糖变化率情况进行设计, 约束模块包括对体内残余活性胰岛素(IOB)约束的自适应动态设计及非负和最大值限制. 另外, 本控制器具备每24小时自动调整胰岛素基础率的功能.

      图  1  控制器结构图

      Figure 1.  Block diagram of the proposed controller

    • 由于人体生理系统的复杂性, 糖代谢过程涉及多个作用环节, 包括胃肠道消化作用、肝脏代谢系统、肌肉组织代谢过程、血糖系统、胰岛素系统和胰高血糖素系统等, 使得文中控制对象模型具有多变量、时变和非线性强等特点. 以美国FDA接受的T1DM血糖代谢仿真器建立的生理模型[42](见图2)为例, 该模型由十几个耦合的微分方程组成, 变量繁多且包含大量个体化参数, 这类复杂模型往往难以用于控制策略的设计. 针对这一问题, 人工胰腺控制器设计通常着重考虑关键的血糖控制信息(例如血糖浓度和血糖变化率), 来建立与控制相关的近似模型(control relevant model), 设计匹配的控制算法实现良好的血糖控制[21, 43, 44]. 基于以上考虑, 本文重点关注血糖浓度和血糖变化率信息, 将控制对象近似描述为以下结构的动力学系统[45]:

      图  2  血糖代谢过程生理模型

      Figure 2.  Physiological model of glucose metabolism

      $$ \ddot G{\rm{ = f}}(G,\dot G,d(t),t) + bu $$ (1)

      其中, $ {\rm{f}}(G,\dot G,d(t),t) $ 为未知非线性函数, $ G $ 表示血糖浓度, $ \dot{G} $ 表示血糖变化率, $ d(t) $ 代表外部扰动, $ b $ 表示输入增益, $ b = \Delta b + b_0 $ , $ b_0 $ 为已知固定参数, 根据临床经验和UVA/Padova系统数据分析设置为 $ -0.2 $ , $ \Delta b $ 表示未知部分. $ u $ 为胰岛素输注速率, 满足 $ u\geq 0 $ .

      CGM采样时间一般为5分钟, 为了便于控制器设计, 我们对模型进行离散化, 并将采样周期设置为 $ T = 5 $ 分钟.

    • 定义 $ {x_1} = G $ , $ {x_2}{\rm{ = }}\dot G $ . 将公式(1)中的不确定因素 $ {\rm{f}}(G,\dot G,d(t),t) + \Delta bu $ 看作总干扰, 并当作一个扩张的状态变量 $ {x_3} $ , 即

      $$ {x_3}{\rm{ = f}}(G,\dot G,d(t),t) + \Delta bu $$ (2)

      来估计并给予补偿.

      本文采用离散ESO, 其具体形式[46]为:

      $$ \begin{split} & e(i) = {z_1}(i) - y(i) \\ & {z_1}(i+1) = {z_1}(i) + T({z_2}(i) - {\beta _1}e(i)) \\ & {z_2}(i+1) = {z_2}(i) + T({z_3}(i) - {\beta _2}{f_1}(i) + {b_0}u(i)) \\ & {z_3}(i+1) = {z_3}(i) + T( - {\beta _3}{f_2}(i)) \\ & {f_1}(i) = fal(e(i),0.5,T), {f_2}(i) = fal(e(i),0.25,T) \\ & fal(e(i),\alpha ,\delta ) = \left\{ \begin{array}{l} \dfrac{e(i)}{{{\delta ^{1 - \alpha }}}},{{\text{若} }}|e(i)| \le \delta \\ |e(i){|^\alpha }{\rm{sign}}(e(i)),{{\text{若} }}|e(i)| > \delta \end{array} \right.\\[-10pt] \end{split} $$ (3)

      其中 $ i $ 表示当前时刻, $ {z_1} $ $ {z_2} $ 分别表示血糖浓度滤波值 $ y $ 及其血糖变化率的观测值, $ {z_3} $ 为总干扰 ${\rm{f}}(G, \dot G,d(t),t) + \Delta bu$ 的观测值, $ {{\beta _1}} $ , $ {{\beta _2}} $ $ {{\beta _3}} $ 为离散观测器参数, 根据文献[45]确定.

      由于CGM的测量值会有一定的噪声, 为了ESO得到比较准确的干扰观测值, 需要进行一定的滤波处理[46]. 本文通过卡尔曼滤波器对血糖测量信号进行滤波, 去除一定的噪声干扰, 得到血糖浓度滤波信号 $ y $ . 卡尔曼滤波器具体形式参考文献[43, 47], 预测协方差矩阵 $ Q $ 及观测噪声方差 $ R $ 的值通过UVA/Pavoda T1DM血糖代谢仿真器和临床经验调整得到( $ Q = 1000{I_3}, R = 1000 $ ).

    • 根据ESO提供的观测值, 反馈控制律设计如下:

      $$ \begin{split} & u(i) = ({k_1}(y(i)){e_1}(i) + {k_2}(y(i)){e_2}(i) - {k_3}{z_3}(i))/{b_0} \\& {e_1}(i) = {G_r} - {z_1}(i), \, {e_2}(i) = {{\dot G}_r} - {z_2}(i)\\[-10pt] \end{split} $$ (4)

      $ {G_r}{\rm{ = 110mg/dL}} $ 为血糖浓度设定值, 血糖变化率设定值 $ {{\dot G}_r} = 0{\rm{mg/dL/min}} $ . $ {e_1} $ , $ {e_2} $ 为误差信号.

      公式(4)中 $ {k_1}(y(i)) $ $ {k_2}(y(i)) $ 通过当前 $ y $ 分别来调整血糖偏移值及变化率的权重, 同时也决定了控制器对血糖偏移程度及其变化率的敏感性. $ {k_3} $ 表示控制器对干扰的补偿程度. 参数 $ {k_1}(y) $ , $ {k_2}(y) $ $ {k_3} $ 的设置, 要实现在血糖上升阶段, 充分注射胰岛素; 当血糖上升到较大值时, 保守注射胰岛素, 防止低血糖的发生. 另一方面, 在血糖下降阶段, 适当注射胰岛素, 同时保证算法安全性. 为了在未来更好地应用于临床试验, 本控制算法尽量设计简单的参数, 减少参数不准确对控制性能带来的影响. 以下分别讨论不同情形下的参数自适应律设计方法, 具体设计结果见表1.

      表 1  线性反馈参数设计

      Table 1.  Parameter design for linear feedback

      上升阶段 ${y \le 275{\rm{mg/dL}}}$ ${{y > 275}{\rm{mg/dL}}}$
      ${{k_1}(y) = 0.0001 \times \exp (h)}$ ${{k_1}(y) = 0.00{\rm{001}} \times \exp ( - h)} $
      ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.002 \times \exp (h)$ ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.001 \times \exp (h)$
      ${{k_{\rm{3}}} = {\rm{1}}}$ ${{k_{\rm{3}}} = 0.{\rm{15}}}$
      下降阶段 ${{k_1}(y) = 0.00015 \times \exp (h)}$
      ${k_{\rm{2}}}(y){\rm{ = }}0.002 \times \exp (h)$
      ${{k_{\rm{3}}} = {\rm{1}}}$
      注: $h = (y - {G_r})/y$
    • 在血糖上升阶段胰岛素注射遵循以下原则: 当 $ y $ 较低时, 胰岛素输注应该随着 $ y $ 的增加而增加, 但 $ y $ 高于一定血糖值时, 胰岛素输注增加的程度应随着 $ y $ 的增加而逐渐降低, 以避免过量使用胰岛素(因为在血糖浓度上升期间可能已经输注了适量的胰岛素); 当 $ y $ 低于正常范围时, 胰岛素输注随着 $ y $ 的减小而减小.

      根据这一原理及临床数据分析得出, 1) 当血糖浓度低于或等于275 mg/dL时, 在保证安全性的情况下, 血糖浓度越高, 则注射更多胰岛素. 参数 $ {k_1}(y) $ , $ {k_2}(y) $ 随着血糖的升高而增大, 参数 $ {k_3} $ 设置为固定值1, 对干扰进行全部补偿. 同时放宽约束, 在血糖上升阶段注射适量胰岛素. 2) 在血糖浓度高于275 mg/dL时, 改变 $ {k_1}(y) $ 随着血糖的升高而减小, 并且根据仿真器数据得出此时干扰值较大, 则只对干扰进行部分补偿, 参数 $ {k_3} $ 设置为0.15.

    • 血糖浓度处于下降阶段时, 血糖变化率为负值, 控制器应适当注射胰岛素, 同时避免低血糖. 参数 $ {k_1}(y) $ , $ {k_2}(y) $ 随着血糖浓度的降低而减小, 参数 $ {k_3} $ 设置为固定值1, 对干扰进行全部补偿. 同时在血糖值极高或较低时缩紧约束, 注射适量胰岛素.

    • 本文通过在反馈模块输出端增加一定的自适应约束, 保证算法安全性. 约束模块包括非负和最大值限制及IOB自适应约束.

    • 胰岛素注射量非负和最大值限制用于保证胰岛素注射量在合理范围, 具体形式如下所示:

      $$ 0 \le u(i)T \le {u_{\max }} $$ (5)

      $ {u_{\max }} $ 表示允许胰岛素泵输注的最大值.

    • IOB是指上次给药一段时间后在体内仍然残留的有降糖作用的胰岛素, 用来约束当前胰岛素输注以防止过量注射胰岛素导致低血糖. IOB的估算值计算如下[44]:

      $$ \begin{split} & {u_{IOB,i}}: = \max \{ {\Gamma _i} - {\phi _i},0\} \\ & {\phi _i}: = {\theta _i}^{\rm T}{\Lambda _{{\rm{BASAL}},i}} + \theta _{{\rm{MEAL}}}^{\rm T}{\Lambda _{{\rm{MEAL}},i}} \\ & {\Gamma _i}: = (y - {G_r})/{C_{F,i}} \end{split} $$ (6)

      式中 $ {C_{F,i}} $ [mg/dL/U]为校正因子, 且满足 $ {C_{F,i}}>0 $ , $ {\Lambda _{{\rm{BASAL}}}} \in {{\bf R}^{{\rm{8*60/}}T}} $ 为过去8小时内由泵注射入人体内胰岛素剂量相对当前胰岛素基础率 $ {u_{basal}} $ 的偏移量的历史数据, $ {\Lambda _{{\rm{MEAL}}}} \in {{\bf R}^{{\rm{8*60/}}T}} $ 为餐前大剂量胰岛素注射的8小时历史数据. $ {\theta _i} $ , $ {\theta _{MEAL}} $ 为遗忘系数, 具体的计算方法参见文献[44].

      控制器要注射的胰岛素 $ {u_{IN}}(i) $ 的值对于当前 $ i $ 时刻应满足:

      $$ {u_{IN}}(i) = u(i)T \le r\times({u_{IOB,i}} + {u_{basal}}) $$ (7)

      式中 $ r $ 为自适应放缩比例参数.

    • 为了确定安全有效的IOB动态约束值, 根据两个小时内的血糖浓度与血糖变化率情况对动态约束值进行放缩, 从而进一步改善对患者的血糖控制. 具体的, 在一段时间内, 若 $ y $ 相对于 $ {G_r} $ 一直偏高, 同时考虑血糖变化率因素, 将胰岛素输注约束适当放宽, 使参数 $ r $ 大于1, 为防止过量注射胰岛素, 参数 $ r $ 设定最大值限制. 由于高低血糖的不对称风险, 在一定时间内, 若 $ y $ 相对于 $ {G_r} $ 部分偏低, 不再考虑血糖变化率因素, 直接将胰岛素输注约束适当缩紧, 使参数 $ r $ 小于1, 减小发生低血糖事件, 同时也对其设定最小值限制. 已知控制器采样周期 $ T = 5 $ 分钟, 故在两小时内, $ y $ 及血糖变化率分别具有24个数据点.

      具体的, 本文利用FDA接受的T1DM血糖代谢仿真平台对IOB约束中自适应参数进行选取确定. 在参数具体选择的过程中, 首先选取一位患者进行12小时的仿真. 模拟仿真从早上7:00开始, 摄入一次餐前无补充大剂量胰岛素的进食, 患者在8:00进食75 g碳水化合物. 通过在此仿真环境下对自适应约束的参数进行调整, 得到较好的参数组, 满足在正常血糖范围内70-180 mg/dL的时间最长, 平均血糖值最低, 且不增加低血糖风险. 利用相同的参数组再进行一次补充大剂量胰岛素的进食, 确保参数组安全有效. 对于以上得到的参数组, 同时根据临床经验考虑其是否符合人体血糖代谢实际情况, 最后加以确定.

      据此, IOB约束中自适应放缩比例参数 $ r $ 设计如下:

      $$ \begin{aligned} r = &\left\{ \begin{array}{ll} \min \{\exp (w) ,1.3\},&{\text{若}}\, {\rm{ }}m = 24\,{\text{且}}\,n > 12 \\ \max \{\exp (w) ,0.5\}, & {\text{若}}\, p > 20 \\ 1, &{\text{其他}} \end{array} \right.\\[-20pt] \end{aligned} $$ (8)

      其中 $ w = (\bar y - {G_r})/ y $ , $ m $ , $ n $ 分别表示当前时刻之前两小时内 $ y $ 高于或等于血糖阈值 $ {G_x} = 130 $ mg/dL的个数及血糖变化率为正的个数, $ p $ 表示之前两小时内 $ y $ 低于或等于血糖阈值 $ {G_m} = 100 $ mg/dL的个数, $ \bar y $ 表示前两小时内 $ y $ 的均值. 以上设计在糖尿病闭环血糖管理中具体含义如下:

      1)放宽约束: 若两小时内 $ y $ 全部高于或等于 $ {G_x} $ 且血糖变化率的个数多于 $ 1/2 $ 为正时, 为了使 $ y $ 尽可能的接近 $ {G_r} $ , 控制器可以适当加大胰岛素的注射量, 放宽胰岛素输注约束. 在此时间段内 $ \bar y $ 越大, 说明需要注射更多剂量胰岛素使血糖浓度下降, 因此 $ r $ 随着两小时内血糖均值的增大而增大, 同时利用 $ y $ 进行微调. 为了保证控制器安全性, 动态约束的 $ r $ 不超过1.3.

      2)缩紧约束: 因为高低血糖的不对称风险, 为了防止低血糖的发生, 此时间段内 $ 5/6 $ $ y $ 低于或等于 $ {G_m} $ 时, 为了使血糖浓度尽可能的接近参考值, 保守注射胰岛素, 缩紧胰岛素输注约束, 且随着两小时内 $ \bar y $ 的减小而减小, 到一定值时, $ r $ 保持0.5不变. 此时间段内另有3个数据大于 $ {G_m} $ , 但因为血糖浓度值是连续的, 不会发生突变, 因此两小时内的 $ \bar y $ 必定小于 $ {G_r} $ , $ r $ 必小于1.

    • 胰岛素基础率对控制器调节患者血糖性能有较大的影响. 在本控制器中胰岛素基础率影响其IOB约束的值, 进而也会决定胰岛素输注量, 影响控制器对患者的血糖控制性能. 为解决这一问题, 本控制器每24小时利用固定时间段内的历史胰岛素输注数据重新对胰岛素基础率进行估计, 以防止胰岛素基础率设定值与患者实际水平相差较大而引起控制器性能降低. 对于糖尿病患者来说, 进食和运动对血糖控制有强干扰的作用, 因此本文利用患者不会进行运动、进食等活动的时间(每天夜间22:00到第二天早上6:00)的历史胰岛素输注数据, 在第二天早上6:00对患者胰岛素基础率进行自动自适应调整:

      $$ {{u}_{basal,q}} = \dfrac{\gamma }{N}\sum\limits_{j = 1}^N {{u_j}} $$ (9)

      其中 $ {{u}_{basal,q}} $ 为第 $ q $ 次调整后的胰岛素基础率, $ {\gamma} $ 为缩放参数, 可根据实际情况做相应调整, $ N $ 为此时间段内胰岛素输注数据的个数, $ {{u_j}} $ 为此时间段内第 $ j $ 次注射的胰岛素剂量. 在调整胰岛素基础率的时间段内干扰较小, 将 $ {\gamma} $ 取为1. 同时为了保证控制器安全性, 调整后的胰岛素基础率要在调整前的0.5倍到2倍之间, 即:

      $$ 0.5{u_{basal,q}} \le {{u}_{basal,q + 1}} \le 2{u_{basal,q}} $$ (10)
    • 考虑到胰岛素泵的注射精度问题, 在控制算法确定当前采样周期输注的胰岛素量 $ {u_{IN}} $ 后, 将此值向下取整到泵的分辨率的整数倍[44], 该过程可表示成

      $$ \begin{split} & {{\tilde u}_i}: = \delta \left\lfloor {\frac{{{{\hat u}_i}}}{\delta }} \right\rfloor \\ & {{\hat u}_i}: = {u_{carry,i}} + {u_{IN}}{\rm{ }} \\ & {u_{carry,i}} = {\rm{ }}{{\hat u}_{i - 1}} - {{\tilde u}_{i - 1}} \ge 0 \end{split} $$ (11)

      其中 $ {u_{carry,i}} $ 为上一采样周期内由于向下取整而少输注的剂量, $ {\delta} $ 为胰岛素泵分辨率(如0.05U), $ \tilde u_i $ 为最终指示胰岛素泵通过皮下向人体输注的胰岛素量.

    • 目前, 便携式人工胰腺系统已在国外应用到临床治疗中, 但在我国普及度不高且价格十分昂贵. 为了在我国尽快实现便携式人工胰腺系统, 增加患者舒适度, 本文设计了基于移动设备的人工胰腺系统仿真平台.

      基于移动设备的人工胰腺系统仿真平台包括安装有UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器的电脑端, 两个HC-05蓝牙模块和嵌入控制算法的APP手机端, 其数据传输示意图如图3所示.

      图  3  人工胰腺系统仿真平台数据传输示意图

      Figure 3.  Schematic diagram of data transmission in artificial pancreas simulation platform

      仿真器利用蓝牙模块与APP建立无线连接. 电脑端UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器模拟真实糖尿病患者血糖代谢过程, 同时包括CGM与Pump相应功能, 每隔5分钟通过蓝牙向手机端发送血糖数据, APP内嵌的控制算法在线确定需注射的胰岛素剂量, 通过另一个蓝牙发送给电脑端, 指导仿真Pump进行注射, 从而形成闭环控制, 控制血糖水平.

    • 本文针对闭环血糖控制器设计了一款APP应用软件. 此APP为用户提供了友好的可视化交互界面, 界面主要分为三个部分: “主页”、“历史”和“我的”, 如图4所示. 针对患者是否进行餐前大剂量胰岛素输注, APP设计了如图4所示主页中“能量管理”部分, 可以根据患者摄入的碳水化合物含量, 按照一定比例转换为相应剂量的胰岛素, 指导控制算法进行输注, 并且患者可以根据自己的经验在一定范围内对剂量进行干预调整. 为了符合我国习惯, APP中血糖浓度单位设置为mmol/L(1 mmol/L = 18 mg/dL).

      图  4  APP用户图形界面: “主页”; “能量管理”; “历史”和“我的”

      Figure 4.  The user interface of the APP: “Homepage”, “Energy Management”, “History” and “User”

    • 本文将本算法嵌入以上设计开发的APP, 使仿真器利用两个HC-05蓝牙模块与APP无线连接, 完成基于移动设备的人工胰腺系统仿真验证. 图5分别展示了在血糖平稳、上升、下降及餐前补充大剂量胰岛素状态下, $ y $ 及对应胰岛素输注数据的实时传输及显示.

      图  5  在血糖平稳、上升、下降及餐前补充大剂量胰岛素状态下, 血糖及胰岛素输注数据的实时传输及显示

      Figure 5.  Real-time data display of glucose and insulin infusion data in four states: steady, rising, falling and announced meals

      通过图5可以看出, $ y $ 在平稳状态下, 胰岛素输注量接近其胰岛素基础率的值; $ y $ 处于上升阶段时, 上升初期注射适量胰岛素, 当 $ y $ 上升到一定值时, 保守注射胰岛素, 防止发生低血糖; $ y $ 处于下降阶段时, 由于上升阶段可能已经注射了适量胰岛素, 则为了保证安全性, 及时关停胰岛素输注; 患者需要进食碳水化合物量60 g时, 可以在APP的能量管理模块输入进食量, 算法自动计算得出所需要注射的大剂量胰岛素的量, 此时患者可以基于自己的经验对此值进行一定范围内的调整, 图中三角形的标注4U为最后所注射的餐前大剂量胰岛素剂量, 在进行大剂量胰岛素注射后, 控制器为保证安全, 胰岛素输注较为保守.

      此外, 本文控制算法还利用FDA接受的UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真器进行性能评估, 并与文献[23]中自适应区域模型预测控制算法进行比较. 以下图表中文献[23]控制算法利用“zMPC”表示, 本文控制算法利用“本算法”表示. 为了保证比较的客观性, 两种控制算法的比较结果全部由Matlab仿真得出. 两种控制算法基于以下场景进行仿真验证. 模拟仿真从早上7:00开始, 每天三次用餐, 进餐时间在每天的8:00, 12:00和19:00, 所用膳食所含碳水化合物量分别为50 g, 75 g和75 g. 利用模拟器中的成年患者组(内含10个模拟成年人), 分别基于餐前补充大剂量胰岛素和餐前无补充大剂量胰岛素, 并将仿真器中的random seed按顺序从1变到10, 实现重复进行10次基于不同的CGM测量噪声的仿真验证.

      仿真器基于以上场景分别在以下三种情况对本控制算法与zMPC进行仿真, 对于仿真结果主要使用正常血糖70 $ - $ 180 mg/dL时间比率、低血糖低于70 mg/dL时间比率、严重低血糖低于54 mg/dL时间比率、高血糖高于250 mg/dL时间比率及血糖浓度平均值大小等如表2-4所示的七种评价指标对控制器性能进行评估.

      表 2  正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

      Table 2.  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at normal insulin basal rate

      餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
      zMPC 本算法 zMPC 本算法
      < 54 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
      < 70 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
      70 $-$180 mg/dL时间百分比 92.4(10.2) 92.5(7.8) 72.4(13.4) 71.8(9.4)
      $>$ 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 1.2(10.2) 2.5(9.2)
      血糖平均值(mg/dL) 135.4(6.1) 133.9(6.4) 151.7(19.9) 152.2(13.9)
      标准差(mg/dL) 28.2(8.2) 28.0(4.9) 44.9(14.1) 45.8(14.6)
      7:00血糖平均值(mg/dL) 121.0(15.2) 116.0(15.5) 121(15.5) 118.7(15.0)

      表 4  2倍正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

      Table 4.  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 2 times normal insulin basal rate

      餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
      zMPC 本算法 zMPC 本算法
      < 54 mg/dL时间百分比 7.9(10.0) 0(0.0) 7.8(10.9) 0(0.0)
      < 70 mg/dL时间百分比 19.9(9.3) 0(0.8) 18.4(9.2) 0(0.0)
      70 $-$180 mg/dL时间百分比 77.4(10.2) 93.4(6.2) 67.8(12.8) 74.4(12.6)
      $>$ 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(3.9) 2.2(9.0)
      血糖平均值(mg/dL) 101.2(6.2) 130.2(6.8) 113.5(14.4) 149.5(11.9)
      标准差(mg/dL) 35.7(6.8) 28.3(5.8) 50.8(11.0) 45.2(14.1)
      7:00血糖平均值(mg/dL) 83.0(38.0) 111.0(26.0) 78.5(35.0) 113.0(27.0)

      (1)正常胰岛素基础率

      仿真器模拟从早上7点开始, 共进行48小时, 与zMPC控制算法进行比较的统计结果如表2所示.

      在胰岛素基础率正常的情况下, 通过表2发现, 本控制算法在餐前补充大剂量胰岛素及未补充大剂量胰岛素的血糖浓度值在正常血糖70 $ - $ 180 mg/dL的时间比率分别为92.5%及71.8%, 与zMPC的92.4%及72.4%相似. 本控制算法血糖平均值分别为133.9 mg/dL及152.2 mg/dL, 与zMPC 135.4 mg/dL及151.7 mg/dL结果相近. 两种控制算法都未出现低血糖情况.

      (2) 胰岛素基础率是正常胰岛素基础率的0.5倍

      本情形用于测试算法在胰岛素基础率设置偏低时是否可快速、安全、有效地改善患者出现的高血糖情况. 仿真器模拟从早上7点开始, 共进行96小时. 在餐前补充大剂量胰岛素和未补充大剂量胰岛素下, 本文设计的控制算法与zMPC在血糖调节方面的比较结果分别如图6图7所示, 其中包括5%、25%、75% 和95% 的四分位数曲线以及中位数曲线.

      图  6  在胰岛素基础率偏低情况下, 餐前补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

      Figure 6.  In the case of under-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

      图  7  在胰岛素基础率偏低情况下, 餐前未补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

      Figure 7.  In the case of under-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

      通过图6, 图7看出, 进行仿真的第一天本控制算法与zMPC曲线有相应的重合, 但本控制算法经过第一天胰岛素基础率的调整, 第二天血糖浓度有一定的下降, 第三、四天保持较好的血糖控制效果, zMPC四天的血糖浓度一直偏高. 为了更加直观地表现本控制算法在胰岛素基础率偏低情况下, 对血糖控制效果的提升, 截取第四天的仿真数据进行比较, 如表3所示.

      表 3  0.5倍正常胰岛素基础率下本控制算法与zMPC控制算法的评估结果

      Table 3.  Evaluation results of the proposed controller and the zMPC controller at 0.5 times normal insulin basal rate

      餐前补充大剂量胰岛素 餐前未补充大剂量胰岛素
      zMPC 本算法 zMPC 本算法
      < 54 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
      < 70 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0)
      70 $-$180 mg/dL时间百分比 66.6(9.7) 92.0(7.4) 38.5(42.1) 69.6(9.3)
      > 250 mg/dL时间百分比 0(0.0) 0(0.0) 18.5(27.9) 5.0(11.6)
      血糖平均值(mg/dL) 171.8(5.9) 135.5(6.9) 204.9(49.0) 159.8(11.7)
      标准差(mg/dL) 24.1(5.9) 27.7(5.5) 43.2(13.5) 45.8(15.6)
      7:00血糖平均值(mg/dL) 164.0(26.5) 117.0(26.0) 167.5(28.0) 124.0(27.0)

      本算法通过每天调整胰岛素基础率, 在餐前补充大剂量胰岛素及未补充大剂量胰岛素的情况下, 正常血糖70 $ - $ 180 mg/dL的时间比率分别为92.0%及69.6%, 高血糖高于250 mg/dL的时间比率分别为0.0及5.0%, 血糖平均值为135.5 mg/dL及159.8 mg/dL, 而zMPC得到的结果正常血糖范围内比率分别为66.6%及38.5%, 高血糖高于250 mg/dL的时间比率分别为0.0及18.5%, 平均值为171.8 mg/dL及204.9 mg/dL, zMPC在未补充大剂量胰岛素情况下高血糖严重, 相较于正常情况下控制性能大大降低. 两种控制算法都没有出现低血糖情况.

      (3) 胰岛素基础率是正常胰岛素基础率的2倍

      本情形用于测试算法在胰岛素基础率设置偏高时是否可快速、安全、有效地缓解患者出现的低血糖情况. 仿真器模拟从早上7点开始, 共进行96小时. 在餐前补充大剂量胰岛素和未补充大剂量胰岛素下, 本算法与zMPC控制算法在血糖调节方面的比较结果分别如图8图9所示, 其中包括5%、25%、75%和95%的四分位数曲线以及中值曲线.

      图  8  在胰岛素基础率偏高情况下, 餐前补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

      Figure 8.  In the case of over-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for announced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

      图  9  在胰岛素基础率偏高情况下, 餐前未补充大剂量胰岛素时, 本控制算法和zMPC控制算法在血糖调节和胰岛素输注方面的表现

      Figure 9.  In the case of over-estimated basal rate, performance of the proposed and the zMPC controller for unannounced meals in terms of glucose regulation and insulin deliver action

      胰岛素基础率偏高的情况下, 与上一种情况相似, 在本控制算法未调整胰岛素基础率之前, 仿真结果与zMPC相似, 经过调整之后, 本控制算法仿真结果得到改善. 截取第四天的仿真数据进行比较, 如表4所示.

      本算法通过每天调整胰岛素基础率, 在餐前补充大剂量胰岛素及未补充大剂量胰岛素的情况下, 正常血糖70 $ - $ 180 mg/dL的时间比率分别为93.4%及74.4%, 血糖平均值为130.2 mg/dL及149.5 mg/dL, 低血糖情况基本没有出现, 而zMPC在正常血糖范围内比率分别为77.4%及67.8%, 低血糖情况: 低于70 mg/dL, 时间比率分别占到了19.9%及18.4%; 严重低血糖情况, 低于54 mg/dL, 分别为7.9%及7.8%, zMPC低血糖情况严重, 相较于正常情况下zMPC控制性能大大降低.

      通过表2-4图6-9得出: 正常胰岛素基础率下, 本算法与zMPC在正常血糖范围、低血糖和高血糖的时间比率及血糖平均值相差不大. 胰岛素基础率偏低时: 本算法正常血糖范围内的时间比率要高于zMPC, 高血糖的时间比率及血糖平均值都低于zMPC. 两种控制算法都未出现低血糖. 胰岛素基础率偏高时: 本算法在正常血糖范围内的时间比率要高于zMPC, 同时低血糖的时间比率较低. 仿真结果表明本算法的血糖控制性能较好.

      进一步的, 为了分析自适应调整线性反馈策略和ESO对血糖控制效果的影响, 本文利用仿真测试分别将本算法与无自适应线性反馈、无ESO干扰补偿的控制效果进行比较. 具体的, 选取仿真器中一位患者分别在以上三种控制算法情况下进行24小时仿真. 模拟仿真从早上7:00开始, 一天三次进餐, 患者在8:00, 13:00和19:00分别进食45 g, 70 g和75 g碳水化合物. 为了更好地体现出控制算法的调节作用, 以上三种算法都未补充餐前大剂量胰岛素, 得到的结果如图10所示(图中分别称为“本算法”, “无自适应”, “无补偿”).

      图  10  三种控制策略下的仿真对比图

      Figure 10.  Comparison diagram of simulation under three control strategies

      图10可以看出本算法血糖控制效果优于无自适应和无补偿的情况, 可有效降低高血糖持续时间以及低血糖情况的发生. 具体的, 与本算法胰岛素输注相比, 无自适应环节的控制策略在患者餐后注射了较多的胰岛素, 导致后续低血糖情况严重; 无干扰补偿控制策略在患者餐后血糖上升阶段注射了相对较少的胰岛素, 导致餐后高血糖持续时间较长, 在血糖下降阶段注射过量的胰岛素, 导致低血糖情况严重.

      另外, 为了评估本算法中ESO的观测效果, 选取仿真器中另一位患者进行24小时仿真, 仿真条件与以上相同. 得到其观测值 $ {z_1} $ $ y $ 的对比如图11所示; 观测值 $ {z_2} $ 与血糖变化率(根据文献[46]中的跟踪微分器得到)对比如图12所示; 未知干扰观测值 $ {z_3} $ 图13所示. 通过图1112可以看出观测值 $ z_1 $ , $ z_2 $ 分别与 $ y $ 、血糖变化率基本一致, 相差不大. 从图13可看出, 系统干扰观测值 $ z_3 $ 与血糖变化率及其观测值密切相关; 通过对 $ z_3 $ 进行补偿, 可实现对血糖变化中的扰动作用的进一步超前补偿, 从而有助于血糖控制效果的改善.

      图  11  观测值 $ z_1 $ $ y $ 的对比图

      Figure 11.  Comparison diagram of observations $ z_1 $ and $ y $

      图  12  观测值 $ z_2 $ 与血糖变化率对比图

      Figure 12.  Comparison diagram of observations $ z_2 $ and glucose change rate

      图  13  系统干扰观测值 $ z_3 $ 示意图

      Figure 13.  System disturbance observations $ z_3 $

    • 如上文所述, 人体糖代谢过程具有复杂非线性、难以精确建模特点且受多源内部、外界扰动的影响, 因而人工胰腺系统闭环稳定性分析具有很强的挑战性. 另一方面, 由于被控对象为人体本身, 人工胰腺系统在设计和实际临床使用过程中具有明显特殊性, 致使该系统的稳定性要求和分析方法有别于一般控制系统. 目前, 在算法设计和已知美国FDA临床试验前Investigational Device Exemption(IDE)申请中一般通过在FDA接受的血糖代谢仿真平台上开展大量虚拟试验的方式来验证算法的稳定性[23, 43, 44]. 然而, 考虑到稳定性对系统安全性和算法有效性的影响, 本文提出的算法在设计过程中也对确保系统稳定性进行了充分考虑, 具体讨论如下.

      人工胰腺系统一般采用手动餐前剂量注射的方式来减小食物摄入对餐后血糖的影响; 在实际临床应用中, 人工胰腺系统将在血糖过高或血糖过低等危险情形下自动转入开环状态, 按照预先设定的胰岛素基础率注射, 以最大限度确保患者安全性. 基于以上考虑, 在算法设计时, 我们对控制算法稳定性的关注首先集中在固定胰岛素基础率下血糖在基准值附近波动且控制器增益 $ k_1 $ $ k_2 $ 取固定基准值的情形. 在此情形下, 控制量在胰岛素基础率附近变化, 胰岛素输注约束处于松弛状态.

      具体的, 若定义系统控制误差为 $ { s} = { x}-{ G_R} $ , 式中 $ { s} = {\left[ {{s_1},{s_2}} \right]^{\rm T}} $ , $ { x} = {\left[ {{x_1},{x_2}} \right]^{\rm T}} $ , $ {\mathit{\boldsymbol{G_R}}} = {\left[ {{G_r},{{\dot G}_r}} \right]^{\rm T}} $ , 那么血糖控制误差系统可描述为

      $$ {{\dot s}_1} = {s_2}, \, {{\dot s}_2} = {x_3} - {{\ddot G}_r} + {b_0}u = {s_3}+{b_0}u$$ (12)

      式中 $ {{\ddot G}_r} = 0 $ , $ s_3 $ 为血糖控制误差系统的总干扰. 由于参考信号已知, 可由观测器(3)得到状态 $ s_1 $ , $ s_2 $ $ s_3 $ 的观测值 $ {{\hat s}_1} $ , $ {{\hat s}_2} $ $ {{\hat s}_3} $ , 则在 $ k_1 $ $ k_2 $ 取固定基准值时, 控制律(4)可写成

      $$ u = ( - {k_1}{{\hat s}_1} - {k_2}{{\hat s}_2} - {k_3}{{\hat s}_3})/{b_0} $$ (13)

      在干扰进行全部补偿, 即 $ k_3 $ = 1时, 若定义观测误差为 $ {{\tilde s}_i} = {s_i} - {{\hat s}_i} = {x_i} - {z_i}, i \in \left\{ {1,2,3} \right\} $ , 则 $ u $ 可进一步写成

      $$ u = - \left(\sum\limits_1^2 {{k_j}{s_j}} + \sum\limits_1^2 {{k_j}{{\tilde s}_i}} - {s_3} + {{\tilde s}_3}\right)/{b_0} $$ (14)

      在文献[46]中, 作者讨论了形式(3)ESO观测误差的有界性. 因此, 本文根据文献[46]选取适当的 $ {{\beta _1}} $ , $ {{\beta _2}} $ $ {{\beta _3}} $ 使得确保观测误差有界, 并记观测误差上界为 $ M_1 $ , 即满足 $ \left| {{{\tilde s}_i}} \right| \le {M_1} $ . 设 $ k_1 $ $ k_2 $ 固定取值为正数 $ a_0 $ $ b_0 $ , 此时满足下述矩阵 $ K $ 是Hurwitz矩阵

      $$ K = \left[ {\begin{array}{*{20}{c}} 0&1\\ { - {a_0}}&{ - {b_0}} \end{array}} \right] $$ (15)

      因此存在一个正定的矩阵 $ Q $ , 使得 $QK + {K^{\rm T}}Q = - I$ . 定义Lyapunov函数为 $ V({ s}) = {{ s}^{\rm T}}Q{ s} $ , 按照与文献[48]与[49]类似的处理, 我们可以整理得到

      $$ \dot V \le - {\left\| { s} \right\|^2} + {M_2}\left\| { s} \right\| $$ (16)

      式中 $ {M_2} $ 与观测误差上界 $ {M_1} $ 及控制律中 $ {k_1} $ $ {k_2} $ 固定取值 $ {a_0} $ $ {b_0} $ 有关, 这样当 $ \left\| { s} \right\| \ge {M_2} $ 时, $ \dot V \le 0 $ , 因此 $ \left\| { s} \right\| \le {M_2} $ , 说明了固定基准增益下系统的稳定性.

      在此基础上, 我们根据临床治疗经验, 使 $ k_1 $ $ k_2 $ 在其基准值附近根据血糖值适当范围动态调整. 由于 $ V $ 为关于 $ k_1 $ $ k_2 $ 的连续函数, 当 $ k_1 $ $ k_2 $ 适当幅度变化时不会对系统稳定性产生较大影响, 因而引入适当自适应律可在保持系统稳定的同时尽量改善血糖控制效果. 同时为进一步提升算法的安全性和有效性, 我们对控制算法施加IOB自适应约束和胰岛素基础率自适应调整. IOB自适应约束可根据近期血糖控制情况, 适当放宽或收紧胰岛素输注约束, 纠正控制器过保守或过激烈行为; 胰岛素基础率自适应调整可利用近期胰岛素输注历史确定合适的基础率. 两者参数调整范围都根据临床经验设置上下界限, 保证自适应过程的稳定性和安全性. 最后, 我们根据美国FDA IDE申请的要求利用FDA接受且可替代动物试验的UVA/Padova T1DM血糖代谢仿真平台在不同场景对观测器的观测性能, 以及包含参数自适应律和胰岛素输注安全约束整体算法进行了大量测试, 以进一步确保整体算法的安全性和稳定性.

    • 本文设计了一种基于胰岛素基础率动态估计的人工胰腺自抗扰控制方法. 此控制算法通过自动调整胰岛素基础率, 减小与患者实际胰岛素基础率的偏差, 从而使控制算法对患者的血糖调节达到良好的效果. 仿真结果表明, 在胰岛素基础率正常时, 本控制算法与zMPC控制算法达到了相似的效果; 但在胰岛素基础率偏差较大时, 本控制算法得到了优于zMPC控制算法的血糖控制效果. 此外, 本文开发了基于移动设备的人工胰腺系统, 在智能手机中嵌入控制算法实现对患者的血糖控制, 对国内外便携式人工胰腺系统的发展及改善糖尿病患者生活都具有一定意义.

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