Detecting and Analyzing Brain Networks of Adult ADHD Using Dual Temporal and Spatial Sparse Representation
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摘要: 注意力缺陷多动障碍（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）主要表现为注意力分散、多动和冲动，是一种常见的精神障碍疾病.作为一种流行的脑功能成像技术，静息态功能核磁共振成像（Resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）常应用于探索ADHD的神经机制.然而，由于rsfMRI数据的高维和少样本特性，采用传统的独立成分分析方法从rsfMRI数据中获得脑网络后，大多用基于体素级的方法进行推断，这难以检测出可靠的、与ADHD相关的脑网络.针对上述问题，本文提出了一种新颖的基于时空双稀疏表示（Dual temporal and spatial sparse representation，DTSSR）的方法和指标，以22名成人ADHD患者为研究对象，从大尺度脑网络级的角度检测出与ADHD相关的脑网络.首先采用DTSSR从ADHD的rsfMRI数据中提取出组脑网络及相应的耦合参数；然后将耦合参数均值池化作为网络的活跃度指标；最后，将活跃度指标与ADHD的量表分进行Spearman相关性分析，检测出与ADHD相关的脑网络.实验结果表明，背侧注意网络、执行控制网络的活跃度与ADHD量表分具有显著相关性.该结果在脑科学角度有合理的解释，且在不同字典尺寸下具有较高稳定性.本文所提方法，为探讨ADHD的潜在神经机制提供了一种新思路.Abstract: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a highly prevalent psychiatric disorder, which is generally characterized by symptoms of inattentiveness, hyperactivity and impulsivity. As a popular functional imaging technique, the resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) is frequently used to explore the neural mechanism of ADHD. However, after resting-state brain networks are obtained from the rsfMRI dataset with the traditional independent component analysis, it is difficult to detect reliable ADHD-related brain networks via voxel-level inference because of the high dimensions and relatively few samples of fMRI data. To address the problem, a novel framework and index using the dual temporal and spatial sparse representation (DTSSR) is proposed, which is able to detect the resting-state brain networks related to ADHD from a large scale network-level perspective in an rsfMRI dataset consisting of 22 adult ADHD patients. First, the group-wise brain networks and coupling parameters are inferred from the ADHD fMRI dataset via DTSSR. These coupling parameters are then processed by average-pooling as an index for activity of each group-wise network. Finally, the Spearman correlation analysis between those obtained indices and the ADHD rating scores is performed to detect the networks related to ADHD. Experiment demonstrates that the dorsal attention network and executive control network are significantly related to ADHD. The result shows high stability under different dictionary sizes and can be reasonably explained from brain science. The proposed framework can be used to explore the underlying neural mechanism of ADHD in a new perspective.
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注意力缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)是一种常见的精神障碍疾病, 主要表现为与发育程度(年龄)不相符的注意力分散、多动和冲动[1], 这种疾病往往开始于童年并可能持续到成年.研究表明, 成人ADHD的患病率仍高达3.4%[2]. ADHD患者的多动问题会随着年龄的增长而好转, 但行为控制和注意力集中仍困难, 这将对他们的生活和学习产生不利的影响, 且成人ADHD患者更易引发其他的精神障碍与犯罪行为, 因而是一个重要的公共卫生问题[3].
静息态功能核磁共振成像(Resting-state functional magnetic resonance imaging, rsfMRI)由于操作易、耗时短、性价比高等优点, 广泛应用于探索青少年和成人ADHD患者的脑功能异常[4-12].传统的ADHD静息态功能核磁共振成像研究主要分为两类: 1)一些学者采用局部一致性、低频振荡等基于体素的指标分析了rsfMRI数据, 认为ADHD患者存在一些异常脑区, 例如运动感知脑区[4], 前额、前扣带回和丘脑[5], 枕叶视觉信息处理等脑区[5]. 2)另一些学者则从各脑区(或体素)之间的功能连接角度出发对ADHD静息态fMRI数据进行了分析, 发现ADHD患者的前岛叶与楔前叶、中央前回、颞下回等脑区的连接有异常[8], 左罗兰迪克岛盖区、脑岛、壳核、苍白球等脑区所在的一些功能连接子网络有异常[9], 额顶叶、小脑脑区的功能连接有增强[10], 小脑、右下额、左躯体感知脑区之间的功能连接增强[12].虽然上述研究发现了一些与ADHD相关的脑区或脑区间的功能连接, 但是ADHD的潜在神经机制目前仍不完全明了, 需进一步研究验证[10].
近年来, 一些学者采用独立成分分析(Independent component analysis, ICA)方法和双回归分析方法, 提取出静息态脑网络(Resting-state brain network, RSN)来研究精神障碍疾病的神经生理机制[13-14].与基于脑区或脑区间功能连接的研究方法相比, 采用RSN可以从大尺度脑网络级角度来探索精神障碍疾病的生理机制, 具有较大优势.这是因为, 一个RSN往往包含多个脑区且多个脑区之间存在有功能连接, 脑区的异常或脑区间功能连接的异常最终都会导致所涉及的RSN的异常.为探索一些感兴趣的RSN在ADHD组中是否有异常, Mostert等[11]采用组ICA及双回归分析方法, 从静息态fMRI数据提取了数十个并发的RSN, 并选取了其中感兴趣的6个网络(小脑网络、两个默认网络、执行控制网络、左、右额顶网络); 针对每个感兴趣的网络, 采用基于体素的统计检验方法推断ADHD组与正常人组之间是否有差异.实验结果表明, ADHD患者的执行控制网络和小脑网络存在异常.然而, 从数十个脑网络中确定少数的感兴趣网络, 需要一定的先验知识.而且, 在数万个体素(高维)几十个样本(少样本)上采用体素级的统计检验及体素簇推断时, 会产生较高的假阳性结果[15].此外, 在采用ICA方法的fMRI研究中, 假设fMRI信号时域或空域的源成分统计独立, 而这一假设, 目前还缺乏神经和生理学基础[16-17].
近20年来, 稀疏表示成为信号分析领域一个引人关注的研究方向, 在机器学习和模式识别领域有很多成功的应用[18-20].稀疏表示的目的是在已设定或学习获得的字典中, 用尽可能少的源成分来最优地表示观测的信号, 从而更容易获取信号中所蕴含的信息.稀疏假设在神经和脑科学上有相应的解释和意义[21-22], 近年来稀疏表示在fMRI个体脑网络的提取中也获得了成功的应用[23-24].在我们前期工作中, 提出了一种基于时空双稀疏表示(Dual temporal and spatial sparse representation, DTSSR)的fMRI数据分析方法[25]:个体的fMRI信号经过头动校正、空域滤波、去线性漂移、时域滤波预处理后, 首先采用在线稀疏表示算法对个体时域的血氧水平依赖(Blood oxygenation level-dependent, BOLD)信号矩阵进行稀疏分解, 得到具有个体特性的脑功能网络(Brain functional network, BFN)然后采用在线稀疏字典学习算法, 对空间标准化后的个体特性BFN矩阵进行非负矩阵稀疏分解, 自动提取出具有组共性的群组RSN及具有个体特性的耦合参数.实验结果表明, 采用DTSSR所提取出的群组RSN在不同的数据集中具有高可重现性; 与其他方法相比, DTSSR能同时获得个体特性RSN和具有组共性的群组RSN, 这有利于fMRI数据后续的组分析.此外, DTSSR方法还可以获得群组RSN在不同个体中"能量"特性的耦合参数, 由此, 通过对耦合参数的分析, 可以从群组RSN角度来描述个体的脑功能特性, 这有利于从大尺度脑网络角度来探索精神障碍疾病的潜在神经机制.
本文以成人ADHD为研究对象(后续部分的ADHD, 如非特别标明都指成人ADHD), 首先采用DTSSR方法提取出个体功能脑网络BFN、群组RSN及耦合参数; 在此基础上将群组RSN在个体功能网络中的耦合参数均值池化作为该脑网络在个体上的活跃度指标; 然后将获得的活跃度指标与ADHD量表分进行Spearman相关性分析, 最终检测出与ADHD相关的RSN (简称ADHD_RSN).该方法是一种基于数据驱动的检测方法, 不需要先验知识(如感兴趣脑网络、静息态脑网络模板、种子点等); 此外, 这种从大尺度上脑网络级对ADHD_RSN进行的分析检测方法, 避免了由于在高维少样本体素上进行统计推断而造成的假阳性结果.
1. 数据采集与预处理
1.1 数据采集
本文所采用的ADHD静息态fMRI数据及相应的量表评估分数据下载于公开数据库1 000 functional connectomes project (http://fcon_1000.pro-jects.nitrc.org/fcpClassic/FcpTable.html).数据库中有25名ADHD患者数据, 其影像数据包括功能像和结构像, 由Siemens Allegra 3.0 Tesla核磁共振扫描仪采集获得.功能像采用EPI序列成像, 采集时间点数为192, 主要成像参数: TR = 2 000 ms, TE = 25 ms, Flip angle = 90°, 39层, matrix $ = 64\times64$, FOV = 192 mm. T1加权结构像采用GE序列成像, 主要成像参数为: TR = 2 500 ms, TE = 4.35 ms, T1 = 900 ms, Flip angle = 8°, 176层, FOV = 256 mm.扫描期间, 要求患者保持眼睛睁开, 尽量放松.
所有患者经定式访谈诊断, 符合DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders)[1]的ADHD诊断准则.采用SCL-90-R (Symptom checklist-90-revised)对参与者进行了筛选, 筛选内容包括:既往的精神障碍、双相障碍及物质滥用障碍病史; 当前的心情、精神障碍、焦虑及物质滥用障碍状况; 既往的精神疾病治疗史; 神经疾病和慢性疾病治疗史.最后参与的ADHD患者均无并发症, 且未服用其他精神类药物.所有患者为右利手、智力正常, 在扫描前24小时之内, 未进行药物和刺激治疗.所有患者签署了由纽约大学伦理委员会提供的知情书.每位患者的量表分采用ASRS (Adult ADHD self-report scal)[26]量表评估获得. ASRS量表由世界卫生组织与来自于纽约大学医学院和哈佛大学医学院的成人ADHD研究专家组成的研究小组共同研制, 在多个研究中作为描述ADHD症状的基准分[6, 27].
1.2 静息态fMRI数据预处理
采用核磁共振扫描仪获得的脑体素脑血氧水平依赖(BOLD)信号, 记录了体素因神经活动而引起的血氧饱和浓度的变化.在数十个体、数万个脑体素、上百个时间点上采集的BOLD信号包含生理心理噪声, 同时采集过程中易受个体头动的影响, 是一个高维高噪的信号集, 因此数据分析前需进行一些头动校正、时空域滤波等数据预处理, 具体步骤为:头动校正(放弃头动过1.5°和1.5 mm的患者数据)、空域平滑(高斯核的FWHM为6 mm)、去线性漂移、时域滤波(0.01 $\sim$ 0.08 Hz带通滤波)、获得个体特性RSN后进行空间标准化(体素大小设置为).分析软件主要包括MATLAB、Spm、DPRASF、FSL等.在数据预处理后, 放弃了2名因头动过大患者的数据和1名无ADHD量表分的患者的数据, 最终获得的群组人口学特征统计如表 1.
表 1 表 1 ADHD组人口统计学特性Table 1 Demographic of the ADHD group患者人数 性别比(男:女) 年龄 ADHD分值 22 17:5 34.6±9.4 30.8±8.6 2. 基于DTSSR的ADHD_RSN检测方法
2.1 方法框图
所提方法包括基于DTSSR的静息态fMRI数据分析、ADHD_RSN检测两个大模块(图 1).在第1个模块中, 经个体BOLD信号的稀疏表示、BFN的稀疏表示之后, 获得了组RSN及耦合参数矩阵; 在第2个模块中, 由耦合参数计算获得了组RSN在个体上的活跃度指标、再由脑网络活跃度指标与ADHD量表分值的Spearman相关分析、相关系数显著性检验, 最终获得ADHD_RSN.下面将对各模块流程进行详细阐述.
图 1 基于DTSSR的ADHD_RSN的检测方法整体框图Fig. 1 The framework for detecting adult ADHD_RSN using DTSSR2.2 基于DTSSR的静息态fMRI数据分析
2.2.1 个体BOLD信号的稀疏表示
设${\pmb s}_x$为体素$x$上经过预处理后的BOLD信号, 由BOLD信号为多个源成分线性和稀疏组合的假设[23-24, 28-29], ${\pmb s}_x$可以表示为
$ {\pmb s}_x=D{\pmb a}_x+{\pmb e}_x $
(1) 其中, 表示预设源成分数为$k_1$的字典矩阵; $t$为时间点数; ${\pmb a}_x$与${\pmb e}_x$分别代表源成分系数与噪声.为获得最优的稀疏分解, ${\pmb s}_x$的价值损失函数$\ell({\pmb s}_x, D)$定义为
$ \ell ({\pmb s}_x, D) = \min\limits_{{\pmb a}_x \in {\bf R} ^{k_1}} \frac{1}{2} \| {\pmb s}_x-D{\pmb a}_x \| _{2}^{2} + \lambda _1 \| {\pmb a}_x \| _1 $
(2) 其中, $\lambda_1$为惩罚参数, 用于调整回归残余项与稀疏项的比例.价值损失函数越小表示字典$D$在稀疏条件下越能较优地表示体素的BOLD信号.对于字典矩阵的列向量${\pmb d}_1, {\pmb d}_2, \cdots, {\pmb d}_k$中可能出现的任意极大值, 将采用式(3)进行抑制.
$ C= \{ D\in {\bf R} ^{t \times k_1}~~{\rm s. t.}~ \forall j=1, \cdots, k_1, ({\pmb d}_j)^{\rm T} {\pmb d}_j\leq 1\} $
(3) 对于有$n$个体素的个体大脑, 其BOLD信号矩阵为.根据式(1), 个体全脑体素BOLD信号矩阵$S$的稀疏表示模型为
$ S=DA+E $
(4) 其中, 为字典中源成分的系数矩阵; 是噪声矩阵.为获得$S$的最优稀疏分解, 定义$S$的经验价值函数为$n$个体素价值损失函数的平均值, 表达式为
$ f_n (D) = \frac{1}{n} \sum\limits _{1}^{n} \ell ({\pmb s}_x, D) $
(5) 对源成分字典$D$而言, 经验价值函数$f_n (D)$的最优化是非凸的, 为此, 需将$S$的最优稀疏分解转化式(6)中$D$和$A$两个变量的联合优化问题, 即当其中一个变量固定不变时, 对另一个变量寻求最优
$ \min\limits_{D \in C , A \in {\bf R} ^{k_1 \times n}} \frac{1}{2} \| S-DA \| _{F}^{2} + \lambda _1 \| A \| _1 $
(6) 由于在线字典学习算法在处理大数据时具有优越性能[11, 24, 28-29], 本文采用该算法解决式(6)的优化问题.
总之, 通过对个体全脑体素的BOLD信号矩阵$S$的最优稀疏表示, 可获得一个源成分字典矩阵$D$和一个系数矩阵$A$ (如图 2所示).这里字典矩阵$D$的每一列表示体素BOLD信号的一个源成分, 而系数矩阵的每一行表示同一源成分的系数, 按体素索引映射回个体脑空间后作为一个BFN[11, 24, 28-29].
2.2.2 脑功能网络的稀疏表示
采用上一节方法, 从静息态fMRI数据集中提取了数千个BFN, 这些网络具有较大的差异性.如果没有任何时域或空域的先验知识, 很难从数千个个体BFN中找出具有群组一致的BFN.根据最近的脑科学研究成果[30], 一个BFN可以被合理地假设为多个组RSN与一个噪声网络的耦合, 这种耦合机制可以简化为一个线性组合模型来描述[25]
$ {\pmb g}_y=b_{y_1} {\pmb i}_1 +b_{y_2} {\pmb i}_2 + \cdots +{\pmb b}_{y_{k_2}} {\pmb i}_{k_2} + {\pmb \varepsilon} _y =I{\pmb b}_y + {\pmb \varepsilon} _y $
(7) 其中, $g_y$为第$y$个BFN, 是一个群组RSN字典矩阵; $k_2$为预设的群组RSN数; 是RSN的耦合参数, 其绝对值大于或等于0 (0表示相应的RSN与${\pmb g}_y$无关); 为噪声网络.所有个体的BFN经空间标准化后, 按体素索引转化为一组列向量, 组成了一个群组脑网络矩阵 $\in $ , 其中$p$为空间标准化后的脑体素数, $q=L$ $\times$ $k_1$为获得的BFN总数, $L$为群组中的个体数.根据式(7), BFN矩阵$G$可表示为
$ G=IB+E $
(8) 其中, 耦合参数矩阵$B$为, 噪声脑网络矩阵$E$为 $\in$ .为了在耦合参数大于或等于0情况下获得的最优稀疏分解$I$和$B$, 将${\pmb g}_y$的价值损失函数、抑制条件集合$C'$及目标函数分别定义为
$ \ell({\pmb g}_y, I)=\min \limits_{{\pmb b}_y\in{\bf R}^{k_2}} \left( \frac{1}{2}\| {\pmb g}_y-I{\pmb b}_y\| _{2}^{2}+\lambda_2 \| {\pmb b}_y \|_1\right)\notag \\ {\rm s. t.}\quad \forall y, ~{\pmb b}_y\geq 0 $
(9) $ C'=\{I\in{\bf R} ^{p\times k_2}~~{\rm s. t.~} \forall j=1, \cdots, k_2, ({\pmb i}_j)^{\rm T}{\pmb i}_j \leq 1\} $
(10) $ \min\limits_{I \in C' , {\pmb b}_y \in {\bf R} ^{k_2}}\sum\limits_{y =1}^q \left( \frac{1}{2} \| {\pmb g}_y-I{\pmb b}_y \| _{2}^{2} + \lambda _2 \| {\pmb b}_y \| _{1}\right) \notag\\ {\rm s. t.}\quad \forall y, ~ {\pmb b}_y\geq 0 $
(11) 采用在线字典学习算法的稀疏表示, 可将BFN矩阵$G$分解为最优的群组RSN矩阵$I$及相应的耦合参数矩阵$B$.将$I$的每一列按体素索引映射回标准脑空间, 获得组RSN (如图 3所示).
2.2.3 稀疏表示参数设置
字典尺寸和稀疏抑制水平是稀疏表示的两个重要参数, 采用稀疏表示分析个体fMRI数据的BOLD信号时, 根据文献[24, 29, 31], 稀疏抑制水平$\lambda_1$和字典尺寸$k_1$分别设置为0.15和250;采用稀疏表示分析组BFN时, 稀疏抑制水平$\lambda_2$和字典尺寸$k_2$的设定并没有一个黄金准则, 根据文献[25]的方法以及在实验数据上的测试结果(脑网络空间分布是否有意义), 将稀疏抑制水平$\lambda_2$和字典尺寸$k_2$的初始值设置为0.2和20.最终从组fMRI数据集中获得的20个组RSN, 编号为RSN#1, RSN#2, $\cdots$, RSN#20.
2.3 ADHD相关静息态脑网络的检测
采用DTSSR对经过预处理的fMRI数据进行分析后, 获得了个体BFN (标号为1, 2, $\cdots$, $k_1$)、组RSN (标号为1, 2, $\cdots$, $k_2$)及相应的耦合参数.对于同一个组RSN, 在不同的个体BFN中具有不同的耦合参数, 由耦合参数(稀疏表示系数)在稀疏表示中的意义可知, 耦合参数绝对值越大表示组RSN在相应的个体BFN中的"能量"越大, 意味着该组RSN在相应的BFN中比较活跃.由于个体的差异性, 同一组RSN可能随机活跃在个体不同标号、不同数量的BFN中.为此, 本文提出将组RSN在个体BFN上的耦合参数均值池化作为一个指标来描述组RSN在个体上的活跃特性.在Zubair等[32]的研究中将音频信号经过稀疏表示后, 也采用了将稀疏表示系数均值池化作为音频信号的特征指标, 随后输入支持向量机对音频信号进行分类, 取得了较高的分类结果.类似的池化稀疏系数的方法在一些正交匹配追踪、软阈值编码研究中也有应用[33-34].基于上述原因, 本文将耦合参数的绝对值均值池化作为衡量组RSN在个体大脑中的活跃度指标, 其中耦合参数均值池化计算如下:
$ RS{N\_A}_m^{(l)} = \frac{1}{{{k_1}}}\sum\limits_{\eta = 1}^{{k_1}} | b_{m\eta }^{(l)}|m \in [1,{k_2}] $
(12) 其中, $RSN\_A$为RSN的活跃度指标, $l$表示个体标号, $m$表示组RSN标号.通过采用网络活跃度指标$RSN\_A$检测ADHD_RSN方法示例如图 4:首先将组静息态网络RSN#1的耦合参数(耦合参数矩阵的第1行)按个体均值池化, 获得RSN#1的活跃度指标向量${\pmb {RSN\_A}}_1$, 随后计算与ADHD量表分值的Spearman等级相关系数, 并对相关系数作显著性检验(H0:相关系数为0), 最终由计算的$P$-$value$检测出ADHD_RSN.
图 4 通过耦合参数识别ADHD_RSN示例图(RSN#1为例)Fig. 4 Illustration of identifying ADHD_RSN by use of coupling parameters (RSN#1 as the example2.4 脑网络空间相关性的量化比较
为评估不同脑网络${\pmb z}_u$和${\pmb z}_v$在空间分布上是否相关, 本文采用空间相关系数[25]来作为两个脑网络的量化评估指标, 空间相关系数$r_{uv}$定义为
$ r_{uv}=\frac {\sum \limits_{\rho =1}^{p}( z_{u\rho}-\overline{\pmb z}_u)( z_{v\rho}-\overline{\pmb z}_v)}{\sqrt {\sum \limits _{\rho =1}^{p} (z_{u\rho} - \overline{\pmb z}_u) ^2 \sum \limits _{\rho =1}^{p} (z_{v\rho} - \overline{\pmb z}_v) ^2 }} $
(13) 其中, $\overline{\pmb z}_u$和$\overline{\pmb z}_v$分别是和${\pmb z}_v$的均值.为判断两个脑网络空间是否显著相关, 本文采用文献[35]中的方法, 对$r_{uv}$进行了显著性检验(H0: $r_{uv}=0)$:首先对$r_{uv}$进行Fisher $Z$变换后; 然后由相应的$Z$值计算$P$-$value$; 再经Bonferroni校正获得校正的$P$-$value$.
3. 结果与分析
3.1 群组RSN提取结果与分析
图 5为采用DTSSR从ADHD静息态fMRI数据中提取的20个组RSN的空间分布图("激活"体素的推断由FSL的工具包MELODIC完成).可以明显看出, 正常人组中常见的RSN[36-37], 在ADHD组结果中有相对应的相似网络, 这些网络包括:三个视觉信息处理相关网络(RSN#7, RSN#17和RSN#19)、听觉信息处理网络(RSN#5)、运动感知网络\ (RSN#8)、背侧注意网络(RSN#6)、执行控制网络(RSN#11)、默认网络(RSN#4)、小脑网络(RSN#18)及与高级认知相关的左右额顶网络(RSN#3和RSN#12).将ADHD数据上提取的RSN与文献[36$-$37]中正常人组的RSN对比, 可以发现, 这些常见RSN在ADHD中并没有缺失.
图 5 采用DTSSR从ADHD组fMRI数据集中提取组RSN ("激活"体素采用MELODIC推断获得)Fig. 5 The inferred group-wise RSNs with DTSSR from the ADHD dataset (The "activated" voxels were inferred by MELODIC)采用第2.4节脑网络空间相关的量化分析方法, 将文献[37]中正常人组的RSN与对应的相似网络(RSN#7, RSN#17, RSN#19, RSN#4, RSN#18, RSN#8, RSN#5, RSN#11, RSN#3和RSN#12)进行了脑网络空间相关的量化分析, 获得的相关系数分别为0.85, 0.74, 0.66, 0.79, 0.58, 0.60, 0.71, 0.59, 0.64, 0.68.这些从高维(数万个体素)的脑网络上获得的空间相关系数, 即使是最小值0.58 (小脑网络RSN#18), 网络的"激活"体素在空间分布上也展现了较高的相似性(如图 6).而且, 在文献[37]中的相似脑网络对(都来自于正常人组), 空间相关系数最小值为0.25, 相比而言, 0.58这个值也是令人满意的.另外, 对这些相关系数进行显著性检验(H0:相关系数为0)和Bonferroni校正后, 所获得的$P$-$value$均小于10$^{-5}$.上述这些都表明, 正常人组RSN与ADHD组对应的RSN具有较高相关性系数和显著的相关性, "激活"体素的空间分布上也显示了高度的相似性.
通过ADHD数据上提取的RSN与正常人组常见RSN在空间分布上的视觉对比和量化评估后发现:一些常见的RSN在ADHD组上都能找出相应的RSN; 这些对应的RSN之间具有较高的相关性系数和显著相关性, "激活"体素的空间分布上展现出了高度的相似性.因此, 难以从空间分布上检测出ADHD_RSN.
3.2 ADHD相关RSN检测结果与分析
表 2给出了ADHD量表分以及采用本文方法得出的组RSN在个体上的活跃度指标值($k_2=20$, $\lambda_2$ $=$ $0.2$)、指标值与ADHD量表分的Spearman等级相关系数、$P$-$value$、FDR (False discovery rate)校正、ADHD相关网络的结果.从相关系数来看, RSN#6 (背侧注意网络, 空间分布如图 7 (a)所示)及RSN#11 (执行控制网络, 空间分布如图 7 (b)所示)的活跃度指标与ADHD_RS分值相关系数较高, 分别为0.56及0.57, 这两相关系数的显著性检验(H0:相关系数为0)的$P$-$value$均小于0.01.更进一步, 本文采用常用的FDR方法对$P$-$value$进行了校正, 结果如表 2所示.从表中可以看出, 与其他18个RSN相比, RSN#6及RSN#11校正后的$P$-$value$仍为最低(0.06), 即拒绝原假设为真, 出错的概率为6 \%.虽然该数值与统计上常设的显著性水平0.05 (拒绝原假设为真, 出错的概率为5 \%)相比, 略显偏大, 但是, 由于获得的脑网络之间相关等原因, 不同脑网络之间的活跃度指标有较强的相关性(最高值为0.83), 这可能导致FDR校正值偏大[38].因此, 本文认为RSN#6、RSN#11与ADHD量表分值之间仍具有显著相关性.
表 2 ADHD组量表分、脑网络活跃程度指标、相关系数、$P$-$value$及ADHD_RSN检测结果Table 2 The obtained ADHD_RSN, indexes for activity of brain networks, correlation\\ coefficients, $P$-$value$ and ADHD_RSN患者 量表 RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN 编号 分 #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 #16 #17 #18 #19 #20 Sub. 1 32 61 74 96 75 83 96 90 94 52 73 101 78 72 104 90 111 58 68 54 92 Sub. 2 31 110 80 70 74 90 107 77 130 56 68 100 70 117 91 80 134 53 70 59 53 Sub. 3 48 88 85 89 58 97 87 87 92 54 55 125 80 78 80 83 123 38 80 58 68 Sub. 4 35 94 100 102 70 113 122 102 133 54 64 93 92 83 85 67 158 54 92 59 92 Sub. 5 21 73 70 74 60 68 84 77 88 65 104 88 75 70 95 66 123 43 68 54 82 Sub. 6 22 81 85 96 77 81 84 75 96 48 59 81 80 71 83 68 158 47 67 51 76 Sub. 7 42 72 72 100 65 94 104 77 108 64 83 106 95 93 91 90 106 37 84 57 88 Sub. 8 37 69 97 106 65 96 101 97 128 77 66 93 90 85 102 105 154 56 70 64 103 Sub. 9 29 88 55 57 49 66 54 64 92 41 67 67 55 62 58 56 139 29 66 43 85 Sub. 10 35 70 101 102 70 80 85 75 111 54 75 109 71 80 89 76 133 44 65 46 85 Sub. 11 41 73 84 61 52 73 92 78 106 85 48 106 65 81 90 65 115 48 61 56 50 Sub. 12 31 89 97 106 74 93 110 86 99 60 60 97 93 71 98 71 140 40 99 56 84 Sub. 13 11 56 67 77 64 87 70 77 71 53 43 73 56 66 89 48 124 37 28 44 49 Sub. 14 44 72 92 91 98 90 109 86 93 62 37 99 110 82 83 77 112 41 66 69 94 Sub. 15 21 87 56 53 50 85 58 55 90 52 67 65 50 70 50 56 116 37 59 39 102 Sub. 16 32 116 81 81 50 106 92 73 115 75 92 92 75 98 83 71 142 45 98 51 90 Sub. 17 23 76 96 81 78 90 102 88 113 67 50 107 106 89 98 83 107 55 70 58 55 Sub. 18 25 82 89 80 49 84 63 74 107 41 75 87 87 97 76 70 143 43 80 35 83 Sub. 19 30 63 53 71 65 61 76 77 66 42 31 81 59 55 69 65 107 46 48 60 61 Sub. 20 31 59 70 121 101 70 118 88 93 59 43 114 87 106 104 100 101 41 38 79 53 Sub. 21 28 103 86 93 79 145 88 86 156 96 71 108 74 71 86 93 146 56 92 59 106 Sub. 22 29 58 64 51 52 58 55 71 92 38 63 54 50 81 55 37 134 30 64 34 65 相关系数 0.01 0.41 0.39 0.12 0.36 0.56 0.40 0.33 0.33 0.06 0.57 0.39 0.44 0.17 0.49 0.14 0.14 0.26 0.47 0.22 $P$-$value$ 0.953 0.059 0.070 0.594 0.100 0.006 0.061 0.129 0.138 0.801 0.005 0.072 0.042 0.450 0.021 0.541 0.540 0.240 0.024 0.333 FDR校正 0.95 0.16 0.16 0.66 0.20 0.06 0.16 0.23 0.23 0.84 0.06 0.16 0.16 0.60 0.12 0.64 0.64 0.37 0.12 0.48 相关网络 × × × × × √ × × × × √ × × × × × × × × × 注: Sub. 1 $\sim$ Sub. 22表示患者编号; "×"表示与ADHD_RSN无关; "√"表示与ADHD_RSN相关. 
图 7 ADHD_RSN空间分布图("激活"体素采用MELODIC推断)((a)背侧注意网络(RSN#6); (b)执行控制网络(RSN#11))Fig. 7 The spatial maps of the ADHD_RSN (The "activated" voxels were inferred by MELODIC)((a) dorsal attention network (RSN#6); (b) executive control network (RSN#11)此外, 采用本文方法检测出的RSN#6和RSN#11的两个网络从脑科学角度能有合理的解释, 所涉及的脑区, 在很多前期的研究中都能找出相应的支持依据.检测出的RSN#6 (背侧注意网络)涉及到顶上回、枕中回、中央后回、颞中回、额中回、缘上回、颞中回、颞极等脑区, 主要提供自上而下的注意控制机制.在执行持续的任务期间, 背侧注意网络的持续活动会使大脑处于一种高度专注的高效率状态, 以保证任务的完成[39].部分学者在前期研究中也检测出ADHD背侧注意网络及相关脑区有异常, 与本文结论一致.例如, Sokunbi等[40]发现了ADHD患者在颞中回, 额中回, 中央后回等脑区与ADHD症状分值有显著的负相关; Schneider等[41]发现ADHD患者的背侧注意网络的顶叶脑区有异常, 而这部分脑区在背侧注意网络中有重要作用[42].
本文检测出的RSN#11网络称为执行控制网络或中央控制网络, 主要脑区包括:内则和旁扣带回、脑岛、背外侧额上回、缘上回、中央前回等, 该网络涉及到认知、行为抑制、情绪等脑功能[37].执行控制网络多次出现在一些前期ADHD研究的结果中[43-44], 而执行控制网络的前扣带回, 也频繁地出现在一些ADHD研究的结果中, 如Wang等[6]报道了前扣带回和小脑的连接在成人ADHD中表现出增强的功能连接; Francx等[45]在对儿童和青少年ADHD研究中也发现前扣带回连接强度与ADHD症状相关.
另外, 有研究指出[11], ADHD可能具有广泛神经紊乱的特性, 与传统的基于脑区或脑区间功能连接的研究方法相比, 本文方法从大尺度网络对ADHD进行分析, 更能描述ADHD神经紊乱特性.
3.3 不同字典尺寸下ADHD相关RSN检测结果
已有的研究表明[24-25, 29], 相对于稀疏抑制水平, 字典尺寸对脑网络的提取结果影响更大.为探讨不同字典尺寸$k_2$对检测结果的影响, 首先将稀疏抑制水平$\lambda_2$固定设置为0.2, 字典尺寸$k_2$从20开始以步长为40依次增大至180, 检测出了共5个字典尺寸下相应的ADHD_RSN; 随后以$k_2$为20时获得的组RSN为模板网络(20个模板网络), 采用第2.4节的方法, 计算每一个字典尺寸下检测出的ADHD_RSN与模板网络的空间相关系数, 以确定检测出的ADHD_RSN与模板网络的关系.图 8 (a)为模板网络的背侧注意网络RSN#6, 图 8 (b) $\sim$ 8 (e)为在字典尺寸60 $\sim$ 180时, 通过计算获得的与RSN#6空间相关的ADHD_RSN.可以明显看出, 在不同字典尺寸下, 获得的这些ADHD_RSN在空间分布上高度隶属于RSN#6.
图 8 不同字典尺寸下与背侧注意网络空间相关的ADHD_RSNFig. 8 The detected ADHD_RSNs is correlated to dorsal attention network in different dictionary sizes表 3给出了字典尺寸$k_2=60$ $\sim$ $300$时与各模板网络空间相关的ADHD_RSN的统计结果.从表中可以看出, 本文方法在7个不同的字典尺寸时检测出的ADHD_RSN, 都有与模板网络背侧注意网络(RSN#6)和执行控网络(RSN#11)空间相关的子网络.这表明, 采用本文方法和指标获得的结果, 在不同字典尺寸下具有较高的稳定性.
表 3 不同字典尺寸下与各模板网络空间相关的ADHD_RSN统计Table 3 The count of the ADHD_RSN with each template in different dictionary sizes字典尺寸 60 100 140 180 220 260 300 RSN#1 / 1 / / 1 / / RSN#2 / / / / / / / RSN#3 1 2 2 3 / / 1 RSN#4 / / / / / / 1 RSN#5 1 1 3 3 2 3 1 RSN#6 2 2 4 5 3 4 3 RSN#7 1 / 2 3 2 2 4 RSN#8 5 4 7 4 4 6 6 RSN#9 2 5 3 2 6 4 3 RSN#10 / / / / / / / RSN#11 2 1 4 3 3 2 2 RSN#12 / 2 2 1 1 1 / RSN#13 / / / / / / / RSN#14 / / 1 2 / / / RSN#15 / / 1 / 1 2 1 RSN#16 / 2 1 2 / / 1 RSN#17 / / 1 1 1 1 1 RSN#18 / / 1 1 1 / 1 RSN#19 / / / 1 1 1 2 RSN#20 / / / 1 2 1 / 注: "/"表示未检测到与模板网络相关的ADHD_RSN. 4. 结束语
本文采用时空双稀疏表示方法(DTSSR), 从ADHD的静息态fMRI数据中提取出群组静息态网络, 在此基础上, 提出了一种新颖的脑网络活跃度指标$RSN\_A$; 采用该指标, 从大尺度脑网络角度探讨成人ADHD潜在的神经机制, 主要结论和发现有:
1) 一些正常人组上常见的RSN, 在采用DTSSR从\ ADHD组静息态fMRI数据获得的RSN中, 并不缺失, 且两者相对应的RSN之间具有显著相关性, 在空间分布上也具有高度相似性.
2) 将脑网络活跃度指标与ADHD量表分进行\ Spearman相关性分析, 结果表明, 背侧注意网络和执行控制网络与ADHD显著相关.这个结果从脑科学角度有合理的解释, 在前期的研究中也能找到相应的支持依据.
3) 采用本文所提方法和指标获得的背侧注意网络和执行控制网络, 在不同字典尺寸下具有较高的稳定性.
4) 本文所提方法属于数据驱动的分析方法, 与传统方法相比, 本方法不需要先验知识(例如, 感兴趣脑网络、空域静息态脑网络模板、种子点等).
需要指出的是, ADHD是一种复杂的混合型精神障碍, 其潜在神经机制较为复杂, 本文研究中没有对ADHD亚型患者进行区分, 这将是我们下一步的研究重点.
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图 1 基于DTSSR的ADHD_RSN的检测方法整体框图
Fig. 1 The framework for detecting adult ADHD_RSN using DTSSR
图 4 通过耦合参数识别ADHD_RSN示例图(RSN#1为例)
Fig. 4 Illustration of identifying ADHD_RSN by use of coupling parameters (RSN#1 as the example
图 5 采用DTSSR从ADHD组fMRI数据集中提取组RSN ("激活"体素采用MELODIC推断获得)
Fig. 5 The inferred group-wise RSNs with DTSSR from the ADHD dataset (The "activated" voxels were inferred by MELODIC)
图 7 ADHD_RSN空间分布图("激活"体素采用MELODIC推断)((a)背侧注意网络(RSN#6); (b)执行控制网络(RSN#11))
Fig. 7 The spatial maps of the ADHD_RSN (The "activated" voxels were inferred by MELODIC)((a) dorsal attention network (RSN#6); (b) executive control network (RSN#11)
图 8 不同字典尺寸下与背侧注意网络空间相关的ADHD_RSN
Fig. 8 The detected ADHD_RSNs is correlated to dorsal attention network in different dictionary sizes
表 1 表 1 ADHD组人口统计学特性
Table 1 Demographic of the ADHD group
患者人数 性别比(男:女) 年龄 ADHD分值 22 17:5 34.6±9.4 30.8±8.6 
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表 2 ADHD组量表分、脑网络活跃程度指标、相关系数、$P$-$value$及ADHD_RSN检测结果
Table 2 The obtained ADHD_RSN, indexes for activity of brain networks, correlation\\ coefficients, $P$-$value$ and ADHD_RSN
患者 量表 RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN RSN 编号 分 #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 #16 #17 #18 #19 #20 Sub. 1 32 61 74 96 75 83 96 90 94 52 73 101 78 72 104 90 111 58 68 54 92 Sub. 2 31 110 80 70 74 90 107 77 130 56 68 100 70 117 91 80 134 53 70 59 53 Sub. 3 48 88 85 89 58 97 87 87 92 54 55 125 80 78 80 83 123 38 80 58 68 Sub. 4 35 94 100 102 70 113 122 102 133 54 64 93 92 83 85 67 158 54 92 59 92 Sub. 5 21 73 70 74 60 68 84 77 88 65 104 88 75 70 95 66 123 43 68 54 82 Sub. 6 22 81 85 96 77 81 84 75 96 48 59 81 80 71 83 68 158 47 67 51 76 Sub. 7 42 72 72 100 65 94 104 77 108 64 83 106 95 93 91 90 106 37 84 57 88 Sub. 8 37 69 97 106 65 96 101 97 128 77 66 93 90 85 102 105 154 56 70 64 103 Sub. 9 29 88 55 57 49 66 54 64 92 41 67 67 55 62 58 56 139 29 66 43 85 Sub. 10 35 70 101 102 70 80 85 75 111 54 75 109 71 80 89 76 133 44 65 46 85 Sub. 11 41 73 84 61 52 73 92 78 106 85 48 106 65 81 90 65 115 48 61 56 50 Sub. 12 31 89 97 106 74 93 110 86 99 60 60 97 93 71 98 71 140 40 99 56 84 Sub. 13 11 56 67 77 64 87 70 77 71 53 43 73 56 66 89 48 124 37 28 44 49 Sub. 14 44 72 92 91 98 90 109 86 93 62 37 99 110 82 83 77 112 41 66 69 94 Sub. 15 21 87 56 53 50 85 58 55 90 52 67 65 50 70 50 56 116 37 59 39 102 Sub. 16 32 116 81 81 50 106 92 73 115 75 92 92 75 98 83 71 142 45 98 51 90 Sub. 17 23 76 96 81 78 90 102 88 113 67 50 107 106 89 98 83 107 55 70 58 55 Sub. 18 25 82 89 80 49 84 63 74 107 41 75 87 87 97 76 70 143 43 80 35 83 Sub. 19 30 63 53 71 65 61 76 77 66 42 31 81 59 55 69 65 107 46 48 60 61 Sub. 20 31 59 70 121 101 70 118 88 93 59 43 114 87 106 104 100 101 41 38 79 53 Sub. 21 28 103 86 93 79 145 88 86 156 96 71 108 74 71 86 93 146 56 92 59 106 Sub. 22 29 58 64 51 52 58 55 71 92 38 63 54 50 81 55 37 134 30 64 34 65 相关系数 0.01 0.41 0.39 0.12 0.36 0.56 0.40 0.33 0.33 0.06 0.57 0.39 0.44 0.17 0.49 0.14 0.14 0.26 0.47 0.22 $P$-$value$ 0.953 0.059 0.070 0.594 0.100 0.006 0.061 0.129 0.138 0.801 0.005 0.072 0.042 0.450 0.021 0.541 0.540 0.240 0.024 0.333 FDR校正 0.95 0.16 0.16 0.66 0.20 0.06 0.16 0.23 0.23 0.84 0.06 0.16 0.16 0.60 0.12 0.64 0.64 0.37 0.12 0.48 相关网络 × × × × × √ × × × × √ × × × × × × × × × 注: Sub. 1 $\sim$ Sub. 22表示患者编号; "×"表示与ADHD_RSN无关; "√"表示与ADHD_RSN相关.
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表 3 不同字典尺寸下与各模板网络空间相关的ADHD_RSN统计
Table 3 The count of the ADHD_RSN with each template in different dictionary sizes
字典尺寸 60 100 140 180 220 260 300 RSN#1 / 1 / / 1 / / RSN#2 / / / / / / / RSN#3 1 2 2 3 / / 1 RSN#4 / / / / / / 1 RSN#5 1 1 3 3 2 3 1 RSN#6 2 2 4 5 3 4 3 RSN#7 1 / 2 3 2 2 4 RSN#8 5 4 7 4 4 6 6 RSN#9 2 5 3 2 6 4 3 RSN#10 / / / / / / / RSN#11 2 1 4 3 3 2 2 RSN#12 / 2 2 1 1 1 / RSN#13 / / / / / / / RSN#14 / / 1 2 / / / RSN#15 / / 1 / 1 2 1 RSN#16 / 2 1 2 / / 1 RSN#17 / / 1 1 1 1 1 RSN#18 / / 1 1 1 / 1 RSN#19 / / / 1 1 1 2 RSN#20 / / / 1 2 1 / 注: "/"表示未检测到与模板网络相关的ADHD_RSN.
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