Prediction of Malignant and Benign Lung Tumors Using a Quantitative Radiomic Method
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摘要: 肺癌是世界范围内致死率最高的癌症之一，肺肿瘤的良恶性诊断对于治疗方式选择意义重大.本文借助影像组学（Radiomics）方法利用LIDC（Lung imaging database consortium）肺癌公开数据库中619例病人的肺癌计算机断层（Computed tomography，CT）影像数据，分割出病变区域，并结合肿瘤医学特性和临床认知，提取反映肿瘤形状大小、强度和纹理特性的60个定量影像特征，然后利用支持向量机（Support vector machine，SVM）构建诊断肺肿瘤良恶性的预测模型，筛选出对诊断肺肿瘤良恶性有价值的20个影像组学特征.为肺肿瘤良恶性预测提供了一种非入侵的检测手段.随着CT影像在肺癌临床诊断中的广泛使用，应用样本量的不断增加，本文方法有望成为一种辅助诊断工具，有效提高临床肺肿瘤良恶性诊断准确率.Abstract: Lung cancer is a leading cause of cancer mortality around the world. Accurate diagnosis of lung cancer is significant for treatment regimen selection. Radiomics refers to comprehensively quantifying the tumor phenotypes by applying a large number of quantitative image features. Here we analyze a computed tomography (CT) data set of 619 patients with lung cancer on the lung image database consortium (LIDC) by radiomic method. Combining with the medical character and clinical recognition of lung tumor, we present a radiomic analysis of 60 features. Then, we use SVM to build a prediction model and find radiomic features which have predictive value for discrimination of malignant and benign lung tumors. Nowadays, as CT imaging is routinely used in lung cancer clinical diagnosis, there is an increase in data set size. We consider that our radiomic prediction model will be developed a valuable medical software and an auxiliary tool which can provide malignant and benign information of lung tumors efficiently.
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Key words:
- Radiomics /
- lung cancer /
- image segmentation /
- feature extraction /
- support vector machine (SVM)
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目前, 医学影像已经成为肿瘤诊断和指导治疗的主要手段之一, 活体检查是诊断肿瘤良恶性的金标准, 它经侵入式手术取出小部分肿瘤组织进行分析[1].但是由于肿瘤在空间和时间上的基因异质性, 活检并不能全面评估肿瘤的信息, 而且病人很难承受连续多次的活检[2].医学影像可以无创地提供整个肿瘤的信息, 并且借助图像分析监测疾病的发生、发展及对治疗的反应[3], 在指导治疗方面有巨大的潜力.肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一.根据世界卫生组织的报告, 到2030年全球将有1000万人死于肺癌[4].在肺癌诊断中最广泛使用的成像模态是X射线计算机断层(Computed tomography, CT)成像.肺癌在CT图像中呈现很强的对比度, 包括图像中肿瘤灰度值强度差异、肿瘤内纹理差异和肿瘤形状差异.早期诊断对肺癌治疗方案的选择和病人生存期的延长有很大帮助[5].然而, 结合肿瘤的医学特性和临床认知进行良恶性判断上并没有一个量化的标准.医生通过肿瘤图像的毛刺特征、肿瘤大小、是否有分叶、边缘清晰度等特征往往只能主观地做出初步判断, 难于给出非常明确的诊断, 必须对照活检病理信息才能给出最终的检查报告.往往不仅没有通过影像检查得到便捷的检查结果, 还因为进一步的病理活检而延长检查周期.因此目前在临床实践上还缺乏一种具有高精度、高效率和非侵入式的诊断肺肿瘤良恶性的方法.
影像组学是一个新兴领域[6], 其目标是从医学图像(CT扫描、正电子发射扫描或磁共振成像等方式获取的医学图像)中提取和分析大量具有高通量的定量图像特征, 并构建描述肿瘤和预测临床表型的模型, 建立图像特征和临床表型或基因分子标志的关联, 进而进行肿瘤的诊断和临床表型预测[7].本文采用影像组学的方法构建肺肿瘤良恶性预测模型, 为临床医生诊断肺癌提供帮助.
1. 数据和方法
1.1 数据的选择
本文应用公开数据集LIDC (Lung imaging database consortium)[8]的619例肺癌病人的CT影像数据.其中426例用于构建预测模型的训练集, 193例用于测试集.根据LIDC数据集提供的结节恶性度信息, 分为良性和恶性两类.训练集包括213例恶性肿瘤和213例良性肿瘤.测试集中恶性肿瘤有122例, 良性肿瘤有71例.
1.2 图像分割
图像分割是影像组学的关键步骤, 肺结节病变区域的精准分割对于随后的特征提取和模型的构建十分重要.目前, 放射科医生的手动分割通常被视为病灶分割的金标准.这种手动分割有很高的评估者个体差异, 且非常耗时, 效率低, 重复性不强, 不适合大数据集上的影像组学分析.影像组学分析需要一种自动、重复性高和精确的图像分割算法.
本文采用实验室前期研发的基于雪橇自动生长分割算法(Toboggan based growing automatic segmentation approach, TBGA)进行图像分割, 该算法自动初始化种子点, 不需要任何人工交互, 且具有较高的精准度[9], 为后续的影像组学过程提供了重要的数据基础, 分割的结果如图 1所示.
1.3 特征提取和特征选择
从肺结节医学特性和临床认知的角度来讲, 医生主要从以下几点来判断肿瘤的病变程度: 1)肺结节的大小:小于5.0mm的结节, 良性可能性大: 5.0 ~10.0mm需要密切随访; 10.0~30.0mm的结节中恶性肿瘤占50~80%以上.结节越大其为恶性的可能性越高, 也就需要手术治疗; 2)形态:有浅分叶、短细毛刺、胸膜凹陷特征的提示为肺癌; 边缘光滑, 有粗、长、稀疏毛刺的提示为良性.但有时很难判别; 3)密度:密度不均匀, 结节内有小泡、小管, 或者有小结节堆积, 有偏心小空腔的结节多为恶性；密度均一者多为良性; 4)周围:周围肺组织呈现炎症、气肿、不张、侵润和支气管、血管束增粗的多为恶性结节; 而有卫星灶、"晕环"的等多提示良性; 5)强化:增强CT显示不均匀强化或是中度强化多为恶性, 不强化或高度强化则多见于良性结节.以上特征只是一种经验化的结果, 并没有量化成为固定的标准以给出确切的检查结果.本文结合以上肿瘤的医学特性和临床认知, 从CT图像分割出来的肺部病变区域中总共提取了60个定量图像特征描述肿瘤的表型特征.特征可分为三组: 1)形状大小特征, 描述了肿瘤区域的几何形状及体积; 2)影像强度特征, 采用一阶统计量化的肿瘤强度特性, 从所有肿瘤的像素强度直方图计算而得; 3)纹理特征, 可以量化肿瘤内异质差异.
特征之间的相关性和冗余性会降低分类的准确率, 同时医学图像通常属于小样本学习, 特征过多将会提高分类器的复杂度, 造成过拟合, 降低分类器的泛化能力, 因此需要对特征集合进行选择和优化[10].
本文采用最小冗余最大相关(Minimum redundancy maximum correlation, mRMR)方法进行特征选择[11].目的是在特征空间中找到与目标类别具有最大相关性且相互之间冗余度最小的包含m个特征的特征子空间, 最小冗余最大相关的定义为
\begin{align} &\max D(S, C), ~D=\frac{1}{|S|}\sum\limits_{x_{i}\in S}^{ }I(x_{i};C) \end{align}
(1) \begin{align} &\min R(S), ~R=\frac{1}{|S|^{2}}\sum\limits_{x_{i}, x_{j}\in S}I(x_{i}, x_{j}) \end{align}
(2) 其中, S为特征集合, C为分类类别, 式(1)选出与分类结果互信息均值最大的特征子集$D(S, C)$, 式(2)选出特征之间互信息均值最小的特征子集$R(S)$.用特征i与分类类别C之间的互信息$I(x_{i};C)$度量特征i与分类结果的相关度, 用集合中的特征i与特征j之间的互信息$I(x_{i}, x_{j})$度量特征之间的相关性.
两个随机变量x和y的互信息$I(x, y)$, 根据其概率密度函数$p(x)$, $p(y)$和联合分布概率密度函数$P(x, y)$计算为
\begin{align} I(x, y)=\iint_{ }^{ }P(x, y){\rm log}\frac{p(x, y)}{p(x)p(y)}{\rm d}x{\rm d}y \end{align}
(3) 可以得到最小冗余最大相关的特征选择标准为
\begin{align} \max \Phi (D, R), \quad \Phi =D-R \end{align}
(4) 式(4)表示应该选择与分类结果最大相关而与其他候选特征之间冗余度最小的特征.假定已确定一个拥有m个特征的特征集$S_{m}$, 下一步需要从剩余特征集$\{S-S_{m}\}$中选择使得式(4)最大化的第$m+1$个特征为
\begin{align} \max\limits_{x_{i}\in S-S_{m}}\left [ I(x_{i};c)-\frac{1}{m}\sum\limits_{x_{i}\in S_{m}}^{ }I(x_{i};x_{j}) \right] \end{align}
(5) 特征选择的具体步骤:
步骤1. 从全部候选特征空间中选出最小冗余最大相关前50个特征, 形成50个特征子集, 子集中的特征个数从1依次递增到50.
步骤2. 计算每个特征子集在十折交叉验证下预测错误率.
步骤3. 选出预测错误率最小时对应特征子集.
1.4 建立良恶性诊断模型
使用最小冗余最大相关方法选取特征, 将训练集特征空间作为输入, 然后使用遗传算法对支持向量机(Support vector machine, SVM)的参数进行优化, 最后利用SVM训练出肺部肿瘤良恶性预测模型, 并在训练集上对模型的预测能力进行验证.要求在具有良好预测精确度的同时, 模型的复杂度尽可能低, 模型构建和验证的具体步骤如图 2所示.
图 2 肺肿瘤良恶性预测模型的生成和验证示意图Fig. 2 Diagram of generation and validation of benign and malignant discrimination model of lung tumor支持向量机基于结构风险最小化原理(Structural risk minimization, SRM), 为了获得更好的泛化能力, 需要控制经验风险和置信范围值两个因素[12].结构风险最小化在训练误差约束下, 使置信范围最小化.它最终求解的是一个线性约束条件下的凸二次规划问题, 所以支持向量机的解是全局最优的唯一解[13].
为了获取更高的预测准确率, 本文对SVM的参数进行了优化.在参数优化前, 对训练集和验证集数据做归一化处理.考虑到基本的线性归一化处理没有改变变量在不同样本间取值的离散程度, 同时, 因为这是一种对数据的无量纲化、标准化操作, 可以使模型拟合的过程中在精度不变的情况下参数更易收敛[14].归一化公式如下:
\begin{align} x=\frac{x-\min(x)}{\max(x)-\min(x)} \end{align}
(6) SVM的分类性能受到多种因素影响, 其中两个关键的因素为: 1)误差惩罚参数C; 2)核函数形式及其参数g.误差惩罚参数通过调节特征子空间中置信范围和经验风险使学习机器的泛化能力达到最好.在确定的特征子空间中, C取值代表了对经验误差惩罚程度, C的值小说明对误差惩罚程度小, 也表明预测模型的复杂度小而经验风险值较大, 出现欠拟合现象; 反之则会出现过拟合现象.在每个特征子空间中, 都存在使SVM获得最好的泛化能力的C值.随着C的增大, SVM的复杂度不断增大直至数据子空间允许的最大复杂度, 而经验风险和泛化能力几乎不再变化.不同核函数对分类性能有影响[15], 相同的核函数其参数不同也会造成分类性能的不同.核函数及其参数的选择直接影响到SVM分类性能的好坏.
SVM常用的核函数有:
1) 多项式核函数:
\begin{align} K(x, z)=(x\times z+c)^{d}, ~~ d=1, 2, \cdots \end{align}
(7) 2) 径向基核函数
\begin{align} k(x, z)={\rm exp}\left(-\frac{\left \| x-z \right \|^{2}}{2\sigma ^{2}}\right) \end{align}
(8) 3) Sigmoid核函数(两层神经网络)
\begin{align} K(x, z)=\tanh(k(x\times z)+\theta )) \end{align}
(9) 径向基核函数具有非线性、参数少、能够把原始特征映射到无限维, 本文选择径向基核函数作为支持向量机的核函数.
本文采用遗传算法(Genetic algorithm, GA)优化误差惩罚参数C和核函数参数g. GA基于进化论的适者生存、优胜劣汰理论, 使用遗传学的基本操作在种群中反复求解, 从而不断地产生新的种群, 根据个体适应度不断进行优胜劣汰, 使种群得到进化, 最终求得最优解[16].由于遗传算法的操作对象是编码后的结构, 解除了求解过程中要求可求导以及函数必须连续性等的限制.如果采用概率化的寻优方式, 则寻优过程不需要确定的规则, 搜索方向自适应调整, 搜索策略能够实现自动获取搜索空间.
在遗传算法中, 每个个体将要优化问题的所有参数进行编码, 形成一个有限长度的字符串.每个个体是优化问题的一个可行解.种群是遗传算法的搜索空间, 由多个个体组成.开始搜索时先随机选取一定数量个体的初始种群.然后从初始种群开始运用优胜劣汰的准则进行个体的选择, 就像自然界进化的过程.计算个体的适应度, 适应度高的个体得以生存, 适应度低的个体将被淘汰, 所有幸存的个体组成新的种群, 最后利用交叉、变异等遗传操作将留下来的种群特性遗传给下一代.如此不断重复"选择--交叉--变异--再选择"的过程, 下一代不断积累上代遗传下来的好的特性, 个体的适应度和种群的平均适应度不断增加, 直到满足迭代结束条件[17].
遗传算法优化支持向量机参数的主要流程如图 3所示, 将支持向量机在十折交叉验证下的预测准确率作为目标函数值, 即个体的适应度, 个体对应的准确率越高, 则个体的适应度越大, K为进化代数.
2. 结果
本文构建了基于定量影像组学的肺肿瘤良恶性预测方法, 采用LIDC数据集上的619例肺癌病人的CT影像数据进行分割, 对分割后的每例数据分别提取三类, 共60个定量图像特征、形状大小、影像强度和纹理特征.使用最小冗余最大相关选取不同的特征空间, 确定一个具有最高预测准确度的优化特征空间, 该特征空间包括20个量化图像特征.然后采用"最小--最大标准化"对选择后的特征数据进行归一化处理.在相同数据集上分别使用归一化后的和原始数据进行预测, 比较两者差异, 发现归一化后数据求解速度明显比未归一化数据快很多.为了使SVM分类准确率更高, 在训练之前利用GA算法对SVM参数优化, 得到最优C为1.0052, g为2.1480, GA算法的适应度曲线见图 4.利用SVM训练出相应的肺肿瘤良恶性预测模型, 对模型预测的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和总体准确度进行计算.其中模型在训练集上的总体准确度为82.4% (351/426), 灵敏度为82.2% (175/213), 特异性为82.6% (176/213), 阳性预测值为82.5% (175/212), 阴性预测值82.2% (176/214).在测试集上的总体准确度为77.7% (150/193), 灵敏度为75.4% (92/122), 特异性为81.6% (58/71), 阳性预测值为87.6% (92/105), 阴性预测值65.9% (58/ 88), 详细数据均列在表 1中.
表 1 肺肿瘤良恶性预测模型的诊断准确率Table 1 Diagnostic accuracy of benign and malignant discrimination model of lung tumor数据集 灵敏度(%) 特异性(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) 准确度(%) 训练集 82.2 82.6 82.5 82.2 82.4 (175/213) (176/213) (175/212) (176/214) (351/426) 测试集 75.4 81.6 87.6 65.9 77.7 (92/122) (58/71) (92/105) (58/88) (150/193) 总计 79.9 82.4 84.2 77.5 80.9 (257/335) (234/284) (267/317) (234/302) (501/619) 3. 总结
实验结果显示本文方法在训练集上的分类准确度达到82.4%, 在测试集上的分类准确度为77.7%.本文构建的肺癌影像组学预测模型应用于肺癌良恶性的定量预判, 辅助临床医生进行诊断.本文方法有两个优点: 1)应用非侵入CT肺部图像从整个肿瘤层面预测肺肿瘤的良恶性; 2)肺部的CT图像容易获取, 利用肺癌影像组学预测模型进行良恶性评估易于临床应用.
本文方法主要针对肺癌良恶性的预判, 也可应用于其他癌症的病理分型和预后预测[18].在后续工作中, 将更紧密结合肿瘤医学和临床等相关知识, 对初步开发的肿瘤良恶性预测软件进一步完善, 在各省市周边医院推广来辅助当地医生对患者完成高效、方便和低费用的检查.由于国内现阶段病例数很难收集, 训练数据限于公共数据集的426个, 以后需要补充更多的多中心数据进行模型训练, 提高预测模型的分类精度.
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图 2 肺肿瘤良恶性预测模型的生成和验证示意图
Fig. 2 Diagram of generation and validation of benign and malignant discrimination model of lung tumor
表 1 肺肿瘤良恶性预测模型的诊断准确率
Table 1 Diagnostic accuracy of benign and malignant discrimination model of lung tumor
数据集 灵敏度(%) 特异性(%) 阳性预测值(%) 阴性预测值(%) 准确度(%) 训练集 82.2 82.6 82.5 82.2 82.4 (175/213) (176/213) (175/212) (176/214) (351/426) 测试集 75.4 81.6 87.6 65.9 77.7 (92/122) (58/71) (92/105) (58/88) (150/193) 总计 79.9 82.4 84.2 77.5 80.9 (257/335) (234/284) (267/317) (234/302) (501/619) 
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